Carcinoma del polmone
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Carcinoma del polmone
Sezione di polmone colpito da carcinoma a cellule squamose (area solida biancastra).
La zona a valle del bronco colpito ha limiti sfrangiati ed irregolari, con aspetto cotonoso; quest'ultimo reperto identifica un'area di consolidamento pneumonico post-ostruttivo.
Sezione istologica di un carcinoma polmonare a cellule squamose. Il tessuto è composto da cellule squamose e non sono più presenti le caratteristiche della mucosa e della sottomucosa bronchiale normale.
Tipo Maligno
Cellula di origine Epitelio bronchiale
Cellule APUD
Fattori di rischio · Fumo
· Radon
· Amianto
· Inquinamento atmosferico
Incidenza 60-90/100 000
Età media alla diagnosi 60 - 80 anni
Rapporto M:F 4-5:1
ICD-9-CM (EN) 162
ICD-10 (EN) C33-C34
Con la locuzione carcinoma del polmone si fa riferimento ad una categoria diagnostica che comprende l'insieme delle neoplasie maligne che originano dai tessuti epiteliali (carcinomi) che compongono i bronchi e il parenchima polmonare.[1]
Per questo, i sarcomi e i linfomi che originano nel contesto delle strutture polmonari devono essere distinti da questa categoria.
La maggior parte (oltre il 95%) delle neoplasie polmonari maligne è rappresentato dal carcinoma del polmone, mentre i sarcomi e linfomi costituiscono meno dello 0,5% di questa casistica.[2] Meno del 5% delle neoplasie polmonari è invece rappresentato da tumori benigni (amartoma) o a basso grado di malignità (carcinoidi).[3]
Un'ulteriore distinzione deve essere operata tra neoplasie primitive e neoplasie secondarie; infatti, mentre le prime originano dalle strutture polmonari, le seconde sono rappresentate da metastasi di neoplasie che si originano in altri organi come, ad esempio, il rene, il fegato, la mammella e la prostata.
Indice [nascondi]
1 Storia
2 Epidemiologia
2.1 Nel mondo
2.2 In Europa
2.3 In Italia
3 Eziologia
3.1 Fumo di sigaretta
3.2 Radon
3.3 Amianto
3.4 Inquinamento atmosferico
3.5 Virus
3.6 Predisposizione genetica
3.7 Malattie polmonari
4 Patogenesi
4.1 Alterazioni clinico-patologiche
4.2 Eventi biologico-molecolari
4.2.1 Autosufficienza per la crescita cellulare
4.2.1.1 Recettore del fattore di crescita dell'epidermide
4.2.1.2 Ras
4.2.1.3 Myc
4.2.2 Evasione dalla apoptosi
4.2.3 Evasione dal blocco alla crescita cellulare
4.2.4 Insensibilità all'invecchiamento cellulare
4.2.5 Angiogenesi
4.2.6 Invasione e metastizzazione
5 Anatomia patologica
5.1 Classificazione istologica
5.2 Aspetto microscopico
5.2.1 Carcinoma squamocellulare
5.2.2 Adenocarcinoma
5.2.3 Carcinoma bronchioloalveolare
5.2.4 Carcinoma polmonare a grandi cellule
5.2.5 Carcinoma polmonare a piccole cellule
5.3 Aspetto macroscopico
5.3.1 Carcinoma squamocellulare
5.3.2 Adenocarcinoma
5.3.3 Carcinoma bronchioloalveolare
5.3.4 Carcinoma polmonare a grandi cellule
5.3.5 Carcinoma polmonare a piccole cellule
6 Profilo clinico
6.1 Crescita locale del tumore
6.2 Invasione ed ostruzione delle strutture adiacenti
6.3 Coinvolgimento dei linfonodi regionali
6.4 Presenza di metastasi a distanza
6.5 Sindromi paranoplastiche
7 Profilo diagnostico
8 Classificazione
8.1 Estensione e localizzazione del tumore - T
8.2 Coinvolgimento linfonodale - N
8.3 Presenza di metastasi - M
9 Terapia
9.1 Chirurgia
9.2 Chemioterapia
9.2.1 Chemioterapia adiuvante per NSCLC
9.3 Radioterapia
9.4 Radiologia interventistica
9.5 Targeted therapy
10 Prognosi
11 Prevenzione
12 Screening
12.1 Metodica TC spirale a basse dosi
12.2 Breath test
13 Note
14 Bibliografia
14.1 Oncologia
14.2 Patogenesi e genetica
14.3 Anatomia patologica
14.4 Medicina interna
14.5 Diagnostica per immagini e radioterapia
14.6 Chirurgia
14.7 Terapia farmacologica, Chemioterapia
15 Voci correlate
16 Altri progetti
17 Collegamenti esterni
Storia [modifica]
Il carcinoma del polmone era poco comune prima della diffusione dell'abitudine al fumo di tabacco e fino al 1791 non era considerato un'entità patologica con dignità propria.[4] I differenti aspetti del carcinoma del polmone vennero descritti nel 1819.[5] Nel 1878 i tumori maligni del polmone costituivano solo l'1% delle neoplasie osservate in corso di autopsia, ma la percentuale salì fino al 10-15% nella prima parte del 1900.[6] I dati riportati nella letteratura medica riferiscono solo 374 casi in tutto il mondo nel 1912,[7] ma lo studio dei dati derivati dai referti autoptici ha dimostrato che l'incidenza aumentò dallo 0,3% nel 1852 al 5,66% nel 1952.[8]
In Germania, nel 1929, il medico Fritz Lickint riconobbe la connessione tra il fumo di sigaretta e il carcinoma del polmone,[6] evento che portò ad un'imponente campagna anti-fumo nella Germania nazista.[9] Il British Doctors Study, uno studio iniziato negli anni cinquanta, costituì la prima solida evidenza epidemiologica della connessione tra il fumo e il carcinoma del polmone.[10] Come risultato, nel 1964, il Surgeon General of the United States raccomandò a tutti i fumatori di interrompere l'abitudine al fumo.[11]
La connessione con il radon venne riconosciuta per prima tra i minatori delle riserve metallifere intorno a Schneeberg, nella zona di confine tra la Baviera (Germania) e la Boemia (Repubblica Ceca). Questa regione è molto ricca in fluorite, ferro, rame, cobalto e argento, quest'ultimo raccolto fin dal 1470. La presenza di notevoli quantità di uranio e radio si tradusse in un'intensa e continuativa esposizione al radon, gas radioattivo ritenuto responsabile della carcinogenesi (vedi eziologia).
I minatori svilupparono una quantità sproporzionata di affezioni polmonari, ricondotte nel 1870 ai poliedrici quadri clinici sostenuti dalle neoplasie polmonari. È stato stimato che circa il 75% di questi minatori morirono per carcinoma del polmone.[12] Nonostante questa scoperta l'estrazione di uranio continuò anche durante gli anni cinquanta, a causa della continua richiesta da parte dell'Unione Sovietica.[13]
Il primo intervento riuscito di pneumectomia per carcinoma del polmone è stato effettuato nel 1933.[14] La radioterapia palliativa è stata usata sin dagli anni quaranta,[15] mentre la radioterapia radicale (ad alti dosaggi) cominciò ad essere presa in considerazione dagli anni cinquanta in poi come presidio terapeutico nei soggetti con carcinoma del polmone limitato, ma inadatti all'intervento chirurgico.[16] Nel 1997 la radioterapia continua accelerata iperfrazionata (CHART) soppiantò la convenzionale radioterapia radicale per la cura delle neoplasie polmonari.[17]
Per quanto riguarda il carcinoma polmonare a piccole cellule, gli iniziali approcci chirurgici nel 1960[18] e la radioterapia radicale[19] furono infruttuosi. Regimi chemioterapici soddisfacenti vennero sviluppati solo a partire dagli anni settanta.[20]
Epidemiologia [modifica]
Stime di incidenza e mortalità divise per classe di età per carcinoma del polmone negli Stati Uniti nell'anno 2006.
Nel mondo [modifica]
Il carcinoma del polmone è la neoplasia con il maggior tasso di incidenza e di mortalità nel mondo (1,35 milioni di nuovi casi all'anno e 1,18 milioni di morti), con la massima frequenza negli Stati Uniti d'America e in Europa.[21] Negli Stati Uniti, nel 2006, il carcinoma del polmone è stato diagnosticato in circa 60 persone ogni 100 000 abitanti; nello stesso periodo sono morte per questa neoplasia circa 52 persone ogni 100 000 abitanti.[2]
Vengono colpiti prevalentemente soggetti di età superiore a 50 anni che abbiano fatto uso di tabacco. Le misure di prevenzione per il fumo di sigaretta prese dal 1960 in poi hanno portato a una lenta ma costante diminuzione del tasso di mortalità negli individui di sesso maschile nella prima parte di questo secolo, benché non si sia ancora osservata una diminuzione significativa nelle donne.[22] In particolare è stato rilevato che mentre nell'Europa orientale il tasso di mortalità è maggiore negli uomini, nell'Europa settentrionale (vedi epidemiologia in Europa) e negli Stati Uniti il tasso di mortalità è maggiore nelle donne.[23]
Altri studi epidemiologici si sono concentrati nella valutazione di altri fattori di rischio per lo sviluppo di tumori polmonari, rivelando un maggiore tasso d'incidenza nelle popolazioni esposte all'inquinamento proveniente dalle emissioni di automobili, industrie e centrali termoelettriche, come nel Texas,[24] a Taiwan[25] e nelle zone limitrofe a Dublino.[26] Dai dati provenienti da questi studi è risultato evidente il ruolo delle misure preventive focalizzate sulla riduzione dell'esposizione soprattutto ai fumi provenienti dalla combustione del gasolio e dei carburanti derivati dal petrolio.[27]
Il carcinoma del polmone è meno comune nei paesi in via di sviluppo, benché sia stato rilevato un notevole aumento di incidenza e di mortalità nei paesi in cui è subentrata l'abitudine al fumo di sigaretta, in particolare in Cina[28] e in India.[29]
L'incidenza (per ogni paese) di neoplasie polmonari ha una relazione inversa con l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti: una possibile spiegazione del fenomeno può essere connessa al ruolo anti-tumorale svolto dalla vitamina D, che si origina dalla pelle in seguito all'esposizione solare.[30]
Un dato degno di nota è un aumento dell'incidenza, dal 1950 in poi, della variante adenocarcinoma,[31] tumore che interessa soprattutto le regioni periferiche del polmone. Il fenomeno è essenzialmente dovuto all'introduzione del filtro nelle sigarette, in grado di intrappolare le particelle più grandi (che si depositerebbero nei bronchi prossimali) e di lasciar passare invece le particelle più piccole, che si depositano nei bronchi distali. La presenza del filtro, inoltre, induce il fumatore a fare inspirazioni più profonde per ricevere la stessa quota di nicotina, con maggiore deposizione delle sostanze tossiche nelle regioni polmonari più periferiche.[32] Negli Stati Uniti d'America, tuttavia, l'incidenza di adenocarcinoma sta diminuendo dal 1999: questo dato sembra essere dovuto alla diminuzione dell'inquinamento ambientale.[31]
In Europa [modifica]
Guida alla lettura dei dati
Incidenza: numero di nuovi casi (sesso specifico) di carcinoma del polmone nel 2006 rapportato alla popolazione (sesso specifica) nello stesso anno e moltiplicato per 100 000.
Mortalità: numero di morti (sesso specifico) per carcinoma del polmone nel 2006 rapportato alla popolazione (sesso specifico) nello stesso anno e moltiplicato per 100 000.
In Europa (2006) il carcinoma del polmone costituisce la più comune causa di morte per cancro.[33]
Nella tabella e nelle carte tematiche sono riportati i relativi dati di incidenza e mortalità in Europa nello stesso periodo.[33] L'incidenza nelle femmine, in assoluto, è minore di quella nei maschi, in accordo con la tendenza mondiale. In particolare, l'incidenza nei maschi risulta essere particolarmente elevata negli stati dell'Europa orientale (Ungheria, Polonia, Russia e Bielorussia), mentre negli stati scandinavi e negli stati dell'Europa settentrionale (Svezia, Finlandia, Norvegia, Gran Bretagna, Islanda e Irlanda) l'incidenza è molto minore. Per le femmine la situazione è quasi opposta: negli stati dell'Europa settentrionale l'incidenza è massima, con un sorpasso sul sesso maschile in Islanda, mentre è minima nell'Europa orientale.
Elaborando queste informazioni si ricava che l'assetto della distribuzione dell'incidenza prevede una discrepanza minima tra il sesso maschile e quello femminile negli stati del nord e massima negli stati dell'est. Allo stesso modo si può constatare che, in linea generale, a mano a mano che per ogni paese scende l'incidenza per i maschi quella per le femmine aumenta fino ad equipararsi. La mortalità segue strettamente la tendenza mostrata dall'incidenza, con picchi nei paesi dell'est per i maschi e nei paesi del nord per le femmine.
Incidenza nei maschi
Incidenza nelle femmine
Mortalità nei maschi
Mortalità nelle femmine
▼ EspandiIncidenza e mortalità per carcinoma del polmone in Europa (dati)
Nazione Incidenza nei maschi Incidenza nelle femmine Mortalità nei maschi Mortalità nelle femmine
Albania 95 26 85 23
Austria 54 22 51 18
Belgio 93 23 94 21
Bielorussia 87 7 75 5
Bosnia-Erzegovina 76 18 70 16
Bulgaria 67 12 58 9
Cipro 66 10 60 9
Croazia 69 14 81 16
Danimarca 65 49 58 42
Estonia 80 13 88 11
Finlandia 46 15 44 13
Francia 76 15 60 14
Germania 61 21 54 18
Gran Bretagna 57 35 51 30
Grecia 89 13 69 11
Irlanda 60 34 49 26
Islanda 41 46 40 35
Italia 85 16 63 14
Lettonia 83 10 79 9
Lituania 92 10 74 8
Lussemburgo 70 16 63 17
Macedonia 72 9 62 8
Moldavia 64 13 50 9
Norvegia 54 34 48 26
Olanda 63 33 67 31
Polonia 103 29 92 22
Portogallo 45 12 43 8
Repubblica Ceca 79 23 77 19
Slovacchia 72 12 65 12
Russia 93 11 75 8
Serbia e Montenegro 62 17 63 18
Slovenia 76 23 69 20
Spagna 68 14 67 9
Svezia 29 24 30 24
Svizzera 53 26 43 18
Ucraina 75 10 59 7
Ungheria 119 42 110 35
In Italia [modifica]
Incidenza e mortalità in Italia per carcinoma del polmone nel periodo 1998-2002.In Italia nel 2004 sono morte 32 840 persone per carcinoma del polmone.[34] Nel periodo compreso tra l'anno 1998 e il 2002, nell'area AIRT (località italiane analizzate nei grafici a destra) il carcinoma del polmone ha rappresentato per frequenza la 3ª neoplasia diagnosticata nel sesso maschile e la 4ª nel sesso femminile.[35] Per quanto riguarda la mortalità, il carcinoma del polmone rappresenta la prima causa di mortalità per cancro nell'uomo e la seconda nella donna (dopo il cancro della mammella).
I tassi relativi sono stati elaborati ed inseriti nel grafico a destra, dalla cui osservazione è possibile ricavare una serie di informazioni. In primo luogo, come in Europa, l'incidenza di carcinoma del polmone in Italia è caratterizzata da un rapporto maschi:femmine di circa 5-4:1, benché queste differenze si stiano completamente annullando per quanto riguarda l'incidenza in soggetti di età compresa tra i 20 e i 44 anni.[36] L'incidenza per il sesso maschile è massima a Genova, in Veneto, a Ferrara e a Napoli, mentre è minima nell'Alto Adige; nelle femmine l'incidenza è massima nel Veneto e a Parma mentre è minima in alcune città del Sud come Salerno e Ragusa. La mortalità per i maschi è massima in Veneto, Napoli e a Varese mentre è minima in Umbria, a Macerata e a Ragusa. Nelle femmine la mortalità è massima a Ferrara ed in Veneto mentre è minima a Ragusa, Salerno e Macerata.
Un'ulteriore osservazione può essere fatta confrontando i dati di incidenza con quelli di mortalità per uno stesso luogo, ricavando che, comunque sia, il carcinoma del polmone ha un bassissimo indice di sopravvivenza sia nei maschi che nelle femmine. Inoltre, per entrambi i sessi, in luoghi come Ferrara e Genova dove è massimo il tasso di incidenza vi è un indice di sopravvivenza maggiore rispetto a luoghi come l'Alto Adige in cui l'incidenza è minima. Questo significa che ad esempio a Genova, benché il tasso di mortalità sia in assoluto maggiore rispetto a quello dell'Alto Adige, vi è una maggiore possibilità di sopravvivenza nei soggetti cui viene diagnosticato il carcinoma del polmone. Nello stesso periodo gli istotipi (vedi classificazione istologica) più frequenti nel sesso maschile sono il carcinoma polmonare a cellule squamose (32%) e l'adenocarcinoma polmonare (23%), mentre il carcinoma polmonare a piccole cellule rappresenta circa l'8% di questa casistica.[35] Nelle femmine l'adenocarcinoma polmonare rappresenta l'istotipo più frequente (33%), seguito dal carcinoma polmonare a cellule squamose (16%). Come nei maschi, il carcinoma polmonare a piccole cellule è meno frequente a questi due istotipi (9%). In entrambi i sessi l'età media di incidenza in Italia è tra i 70 e gli 80 anni. La mortalità nei maschi è massima tra i 75 e i 79 anni, mentre nelle femmine è massima tra gli 80 e 84 anni. Deve inoltre essere sottolineato che a partire dalla fine degli anni ottanta fino al 2002 l'incidenza e la mortalità di carcinoma del polmone sono diminuite nel sesso maschile. Nel sesso femminile i dati indicano un aumento dell'incidenza e della mortalità. Tuttavia, per il sesso femminile, la mortalità cresce meno di quanto cresca l'incidenza; il motivo di questo fenomeno è da ricercare nella maggiore speranza di sopravvivenza offerta dai nuovi schemi di chirurgia associati a radioterapia e chemioterapia adiuvante (vedi terapia).
Eziologia [modifica]
Fumo di sigaretta [modifica]
L'incidenza del cancro ai polmoni è strettamente correlata al consumo di sigarette, come attesta il grafico comparativo. Fonte:NIHIl fumo di sigaretta è considerato il principale agente eziologico per lo sviluppo di carcinoma del polmone.[37] Secondo uno studio elaborato servendosi di proiezioni statistiche, è responsabile di circa il 90% dei tumori polmonari mortali nei paesi sviluppati.[38] In particolare, sempre secondo uno studio, negli USA il fumo di sigaretta è responsabile dello sviluppo dell'87% dei casi di neoplasia polmonare (90% negli individui di sesso maschile e 85% nelle donne),[39] con un'incidenza che aumenta considerevolmente se le prime esposizioni avvengono tra i 18 e 25 anni di età.[40] Il fumo di sigaretta contiene circa 60 cancerogeni certi,[41] inclusi i radioisotopi provenienti dal decadimento del radon, il benzopirene e alcune nitrosamine. Inoltre la nicotina presente è in grado di deprimere la risposta immunitaria, diminuendo la capacità di sorveglianza e di killing delle cellule neoplastiche da parte dei linfociti T e dei linfociti NK.[42] Il rischio percentuale di sviluppo di cancro mortale aumenta con l'aumentare del tempo di esposizione e del numero di sigarette fumate, con graduale diminuzione temporale del rischio in seguito a cessazione totale dell'esposizione.[43] Il fumo di sigaretta non rappresenta solo un fattore di rischio, ma anche un importante elemento in grado di influenzare la prognosi, dimostrato dal fatto che soggetti non fumatori ma con carcinoma del polmone hanno una maggiore percentuale di sopravvivenza a 5 anni rispetto ai fumatori.[44] Inoltre è stato ampiamente documentato che la cessazione del fumo in seguito alla diagnosi di tumore migliora notevolmente il profilo prognostico.[45]
Del fumo di sigaretta si deve considerare una componente mainstream e una sidestream; la prima, ad alte temperature, è quella generata da processi di inspirazione attiva. La seconda, a basse temperature, è il risultato della combustione spontanea tra le dita o nel posacenere. Ultimamente questa distinzione ha assunto un notevole peso epidemiologico, poiché recenti studi[46] hanno dimostrato come la componente sidestream, che rappresenta per larga parte il fumo passivo (85%), sia potenzialmente più nociva rispetto alla componente mainstream (fumo attivo). Naturalmente all'atto pratico, data la notevole diluizione nell'aria che il fumo passivo subisce prima di essere eventualmente inalato, l'aumento percentuale di rischio di contrarre patologie a cui è esposto chi lo assume resta notevolmente inferiore rispetto a quello del fumatore attivo. La connessione tra esposizione passiva e aumento del rischio è stata ulteriormente dimostrata da studi condotti negli USA,[47][48][49][50][51][22] in Europa,[52] in Gran Bretagna[53] e in Australia[54] che hanno documentato un aumento del rischio relativo nei soggetti esposti al fumo passivo (soggetti che vivono o che lavorano con un fumatore attivo).
Radon [modifica]
Media della distribuzione di radon nell'atmosfera terrestre (Bq/m³).Il radon è un gas inodore ed incolore, generato dai processi di decadimento del radio, esso stesso prodotto del decadimento dell'uranio, presente diffusamente nella crosta terrestre (granito e minerali usati per la costruzione delle abitazioni). Il radon rappresenta un elemento volatile e radioattivo, in grado di indurre mutazioni a carico del DNA e di rappresentare quindi un rischio concreto di neoplasia; in merito a quest'ultimo punto, ricerche recenti (2006) hanno promosso il radon come secondo fattore di rischio per lo sviluppo di cancro mortale al polmone.[55] I livelli di radon variano in base alla località e in base alla composizione relativa della crosta terrestre; per esempio in Cornovaglia l'elevata presenza di granito ed altri minerali aumenta a tal punto i livelli di radon da rendere consigliato l'uso di ventilatori ed estrusori per diminuire la concentrazione del gas all'interno degli edifici.[56][57] La United States Environmental Protection Agency (EPA) ha stimato che negli USA almeno in una 1 casa su 15 sono presenti livelli di radon che superano di almeno 4 picocurie per litro (pCi/L, o 148 Bq/m³) i limiti di sicurezza stabiliti.[58] L'Iowa è lo stato degli USA con la più elevata concentrazione di radon nell'aria (superiore di 4 pCi/L rispetto al controllo), con un aumento del rischio di sviluppo di cancro mortale del polmone superiore del 50% rispetto alla popolazione non esposta.[59][60] L'esposizione media italiana al radon all'interno degli edifici è mediamente di 77 Bq/m³; in relazione alla mortalità assoluta per cancro al polmone è stato stimato che dal 5 al 20% di insorgenza di tumore mortale è dovuta all'esposizione di radon indoor.[61] In base a questi dati e a successivi esperimenti, una buona ventilazione degli edifici si è dimostrata essere un provvedimento in grado di diminuire considerevolmente l'esposizione al radon.[62] I decreti legislativi n. 230/1995 e n. 241/2000 impongono inoltre la misurazione dei livelli di radiazione assunta da radon negli individui che lavorano nel sottosuolo.[63]
Amianto [modifica]
Fibre di asbesto (corpo aghiforme circondato da inclusioni rotondeggianti marroni) in aspirato citologico svolto per la diagnosi di tumore polmonare.L'amianto, oltre ad essere implicato nella patogenesi della asbestosi e del mesotelioma pleurico, mostra un ruolo sinergico con il fumo di tabacco per lo sviluppo di carcinoma del polmone.[64] In Gran Bretagna è stato stimato che il 2-3% dei casi di cancro mortale è causato dall'amianto.[65] In Italia, la correlazione tra l'esposizione all'amianto e il carcinoma del polmone è stata documentata per la prima volta del 1995:[66] lo stesso studio ha dimostrato che mentre la sola esposizione all'amianto è in grado di aumentare il rischio di 5 volte, l'esposizione combinata di amianto e fumo di tabacco è in grado di aumentare il rischio di 95 volte.
Inquinamento atmosferico [modifica]
Benché non siano presenti ancora dati definitivi, l'esposizione allo smog e all'inquinamento atmosferico (prodotti della combustione dei derivati del petrolio e prodotti delle lavorazioni che comportano l'uso di metalli particolari come nichel e cromo) è chiamata in causa nella patogenesi di cancro mortale del polmone.[66]
Virus [modifica]
Ricostruzione tridimensionale del simian virus 40, ritenuto essere coinvolto nella patogenesi di alcune forme tumorali.La capacità oncogena dei virus è stata ampiamente dimostrata nel modello animale,[67][68] benché recenti evidenze suggeriscono il ruolo potenziale del papillomavirus,[69] del poliomavirus JC,[70] del simian virus 40 (SV40), del virus BK e del citomegalovirus[71] nella patogenesi del carcinoma del polmone nell'uomo. Questi virus possono alterare il ciclo cellulare e bloccare i processi di apoptosi, promuovendo un anomalo controllo della replicazione cellulare e lo sviluppo successivo di neoplasia.
Predisposizione genetica [modifica]
La presenza di mutazioni ereditarie a carico di p53 (come la sindrome di Li-Fraumeni) e di Rb predispongono al carcinoma del polmone.[72] Un ulteriore gene coinvolto sembra essere il gene che codifica per il citocromo CYP1A1, della famiglia del sistema enzimatico P450,[73] responsabile del metabolismo di alcuni farmaci, di composti aromatici e del benzopirene.[74] Polimorfismi a carico di questo gene comportano un alterato metabolismo dei composti cancerogeni presenti nel fumo di sigaretta, con maggiore suscettibilità al cancro per i soggetti che hanno ereditato la variante enzimatica del CYP1A1.[3]
Malattie polmonari [modifica]
La presenza di enfisema o di bronchite cronica testimonia l'esposizione massiva al fumo di sigaretta;[75] conseguentemente, questi soggetti hanno una probabilità maggiore di sviluppo di cancro mortale del polmone.[37] Una pregressa tubercolosi rappresenta un rischio a sé stante per lo sviluppo di cancro mortale del polmone; tale evento prende il nome di carcinoma su cicatrice,[76] che descrive l'innesco del processo neoplasico nel sito polmonare nel quale è avvenuto (ed in seguito risolto con cicatrizzazione) il processo tubercolare.
Patogenesi [modifica]
Gli elementi eziologici analizzati portano a mutazioni del DNA che innescano un insieme di modificazioni che hanno come risultato finale un'intensa proliferazione dell'epitelio, con aberrazioni dell'architettura del tessuto polmonare. Con il tempo e con il prolungarsi dell'esposizione, l'insieme di queste modificazioni costituisce il terreno sul quale origina e si muove la neoplasia. Da queste considerazioni si deduce che al disordine neoplastico si associano alterazioni microscopiche, macroscopiche e molecolari, che evolvono in coerenza nel tempo e nello spazio.
Mentre queste ultime verranno discusse nelle sezione Eventi biologico-molecolari, le prime due corrispondono ad alterazioni visibili che sostengono il quadro clinico-patologico. Occorre quindi considerare sempre che simultaneamente al disordine neoplastico visibile, si muove un substrato molecolare sincrono ed evolutivo in grado di condizionare la storia clinica e la prognosi del tumore, conferendo proprietà di invasività, metastatizzazione o resistenza alla chemio-radioterapia.
Alterazioni clinico-patologiche [modifica]
Alterazioni istologiche nel carcinoma del polmone[3]
Tappe anatomo-patogenetiche
Stimolo oncogeno
↓ Stimolo oncogeno
I
I
I
↓
Iperplasia adenomatosa atipica
I
I
I
I
↓
Alterazioni reversibili
Iperplasia epiteliale
↓
Epitelio metaplastico
↓
Alterazioni irreversibili
Displasia
↓
Carcinoma in situ
↓
Carcinoma polmonare a cellule squamose Adenocarcinoma polmonare
Carcinoma bronchioloalveolare
Come illustra lo schema, un tumore non insorge in un epitelio sano. Occorrono infatti molti anni affinché che lo stimolo cancerogeno rappresentato dal contatto con uno dei fattori di rischio possa promuovere alterazioni tali da innescare lo sviluppo di tumore. Nell'epitelio bronchiale, l'esposizione ripetitiva al fumo porta ad un'intensa proliferazione (iperplasia) che tuttavia non possiede le alterazioni genetiche tipiche del tumore. Con il tempo ed il perdurare dello stimolo, le cellule che costituiscono il tessuto iperplastico possono andare incontro ad un processo definito metaplasia, un particolare evento caratterizzato dalla trasformazione di un tipo cellulare in un altro. Nel caso del polmone, le cellule che compongono l'epitelio si trasformano da cilindriche a fusate, assumendo un aspetto che nell'insieme viene definito pavimentoso stratificato.[77] Il passo successivo è rappresentato dalla displasia, una situazione nella quale viene ad essere alterata la normale architettura tissutale. Questo significa che le cellule andranno incontro ad una proliferazione non più ordinata in base alla fisiologica anatomia del tessuto, ma verranno a svilupparsi, ad esempio, in contesti di pertinenza di altri tessuti. Nel polmone questo è visibile poiché le cellule pavimentose non si disporranno più verso il lume del bronco, ma tenderanno ad accumularsi negli strati medi ed inferiori della mucosa, testimoniando che le cellule alterate sono svincolate dalla polarizzazione imposta dall'epitelio stesso. Differentemente dalla metaplasia, che può essere risolta eliminando lo stimolo nocivo, la displasia è un processo irreversibile e rappresenta il seme dal quale si genera il carcinoma in situ, definito come una lesione neoplastica che non ha ancora oltrepassato il limite imposto dalla lamina propria. Questi eventi descrivono le tappe patogenetiche che caratterizzano la genesi del carcinoma polmonare a cellule squamose; tuttavia è stato messo in evidenza[78] che, differentemente da questo tipo, l'adenocarcinoma polmonare e il carcinoma bronchioloalveolare originano da un'alterazione prenoplastica denominata iperplasia adenomatosa atipica, caratterizzata da un'intensa proliferazione di strutture ghiandolari nel contesto del tessuto polmonare.
Eventi biologico-molecolari [modifica]
Per approfondire, vedi la voce Carcinogenesi.
Il terreno attraverso il quale si snoda il disordine neoplastico è caratterizzato da alterazioni molecolari che possono essere riassunte in sei grandi gruppi patogenetici.[79]
Autosufficienza per la crescita cellulare [modifica]
Una cellula privata di fattori di crescita va rapidamente incontro ad apoptosi. Per questo, acquisire autosufficienza per i fattori di crescita rappresenta un meccanismo fondamentale per innescare e sostenere la carcinogenesi. Diverse alterazioni, su diverse componenti, possono realizzare e promuovere l'autosufficienza: per il carcinoma del polmone assumono particolarmente importanza le vie di segnalazione cellulare che riguardano tre sistemi proteici: EGFR, Ras e Myc.
Segnalazione intracellullare innescata dal legame tra EGFR e il suo agonista. L'iperespressione di EGFR o la sua mutazione attivante è un importante fattore patogenetico per il carcinoma del polmone.
Recettore del fattore di crescita dell'epidermide [modifica]
Per approfondire, vedi la voce Recettore del fattore di crescita dell'epidermide.
Nel tessuto polmonare uno dei recettori per i fattori di crescita è rappresentato dal recettore del fattore di crescita dell'epidermide o EGFR (anche detto ErbB-1), proteina posta sulla membrana cellulare di molte cellule bronchiali.[80]
Essenzialmente, sono 3 i meccanismi attraverso i quali alterazioni di EGFR possono contribuire allo sviluppo e al mantenimento del carcinoma del polmone.[80]
Iperespressione dei ligandi di EGFR
La continua presenza di molecole in grado di stimolare EGFR, benché non sia sufficiente ad innescare il processo di carcinogenesi,[81] è estremamente importante poiché porta ad una condizione perpetua di stimolo proliferativo, promuovendo la proliferazione di cellule precedentemente mutate.
Amplificazione di EGFR
Se il numero di recettori per unità di superficie cellulare aumenta, aumenta di conseguenza la responsività della cellula ad un dato stimolo esterno.[81] Quindi, una cellula che esprime un maggior numero di recettori è una cellula con una maggiore capacità proliferativa, condizione che avvantaggia le cellule neoplastiche, che possiedono più copie del gene di EGFR o un gene costituitavamente espresso.
Mutazioni attivanti di EGFR
Le mutazioni del gene di EGFR possono portare all'indipendenza funzionale del recettore, rendendolo costitutivamente attivo anche in assenza di uno stimolo esterno.[81] Tali mutazioni sono presenti nel 20% dei NSCLC (Carcinoma polmonare non a piccole cellule; vedi, più oltre, la sezione Classificazione istologica) e nell'80% di NSCLC non responsivi a terapia,[82] con maggiore frequenza nell'adenocarcinoma polmonare,nel sesso femminile e nei soggetti di origine asiatica.[83]
Ricostruzione tridimensionale della struttura della proteina Ras la cui mutazione è spesso connessa alle forme tumorali resistenti alla chemioterapia.
Ras [modifica]
Come precedentemente discusso nella trattazione del ruolo fisiologico di EGFR, la proteina Ras rappresenta un punto di snodo cruciale nella segnalazione di proliferazione e differenziazione cellulare.[84] Mutazioni di Ras, soprattutto dell'isoforma K-Ras, sono presenti soprattutto nell'adenocarcinoma polmonare,[85] benché, comunque sia, rappresentano un'alterazione tipica (15-20%) di tutte le forme di NSCLC.[86] Mutazioni attivanti di K-Ras si associano molto strettamente all'abitudine al fumo di sigaretta e alla resistenza insorta durante il trattamento chemioterapico.[87]
Myc [modifica]
Myc è un oncogene che codifica per una proteina che rappresenta il traguardo finale del segnale di proliferazione convogliato da Ras;[88] ciò significa che una mutazione attivante di Myc o una sua iperespressione mima fisiologicamente una mutazione attivante di Ras. Le alterazioni di Myc sono associate a moltissime forme di cancro[89] e nel carcinoma del polmone assumono una valenza particolare le forme cMYC, MYCN e MYCL. Mentre la mutazione di cMyc in circa il 8-20% delle forme di NSCLS, la mutazione delle ultime due forme rappresenta un meccanismo patogenetico fondamentale nello sviluppo di carcinoma polmonare a piccole cellule.[90]
Evasione dalla apoptosi [modifica]
L'apoptosi può essere definita come morte cellulare programmata che, differentemente dalla necrosi, rappresenta un processo fisiologico e di notevolissima importanza. La regolazione dei processi apoptotici permette il corretto sviluppo di diversi nuovi tessuti a scapito di popolazioni cellulari senescenti o rudimentali. Benché questi processi siano particolarmente evidenti durante l'embriogenesi, l'apoptosi riveste un ruolo fondamentale anche nell'individuo adulto, soprattutto nell'eliminazione dei linfociti autoreattivi e delle cellule tumorali.[91] Giocoforza, la compromissione di tali meccanismi o l'acquisizione da parte del tumore della capacità di evadere l'apoptosi, rappresenta uno dei momenti cruciali per la progressione della neoplasia.[81]
Ricostruzione tridimensionale della struttura della proteina p53. La perdita di questa proteina è responsabile della capacità da parte delle cellule neoplastiche di sfuggire dai meccanismi apoptotici.p53
p53 è una proteina di 53 kilodalton (kDa) che funge da fattore di trascrizione ed è codificata dal gene TP53.[92][93][94] L'mRNA che traduce per p53 è trascritto in seguito a danno del genoma, provocato, ad esempio, da radiazioni, agenti chimici e stress ossidativo[95] La proteina p53 cosi tradotta porta alla trascrizione di p21 (arresto del ciclo cellulare),[96] di Gadd45 (riparazione del DNA)[97][98] e di Bax (induttore dell'apoptosi);[99] riassumendo: un danno al DNA promuove la traduzione di p53 che blocca il ciclo cellulare, ripara il DNA e, in caso di insuccesso, innesca l'apoptosi. Per questo, p53 è stato denominato il guardiano del genoma, in quanto in grado di prevenire l'instaurarsi di danni al DNA e di stabilizzare il genoma.[100]
Mutazioni inattivanti di p53 trasmesse con modalità autosomico recessiva sono le responsabili della sindrome di Li-Fraumeni,[72] che rappresenta una condizione di rischio per lo sviluppo di carcinoma del polmone. Alterazioni di p53 nelle cellule dell'epitelio bronchiale con alterazioni di tipo neoplastico in individui che non hanno ereditato l'allele mutato, sono presenti sia nel carcinoma polmonare a piccole cellule (>90%) che nei NSCLC (>80%).[1]
Bcl-2
Bcl-2 è una proteina che si lega alla membrana esterna dei mitocondri inibendo l'apoptosi.[81] Questo significa che un aumento dell'espressione di bcl-2 nelle cellule neoplastiche consente la valicazione degli stimoli apoptotici e la sopravvivenza cellulare. Benché l'iperespressione di bcl-2 rappresenti un punto patogenetico fondamentale nelle varie forme di leucemia e di linfomi, tale alterazione si riscontra frequentemente (>75%) anche nel SCLC.[101] In questo tipo di tumori è sovente riscontrare un'iperespressione di Bcl-2 e una diminuzione funzionale di p53, elementi che, con meccanismo sinergico, sono in grado di promuovere e sostenere l'aggressività del microcitoma.
Evasione dal blocco alla crescita cellulare [modifica]
Nel processo di evoluzione di una neoplasia le cellule acquisiscono gradualmente nuove capacità proliferative svincolandosi dal blocco imposto da alcuni geni denominati per questo oncosoppressori.[81] In generale, meccanismi che portano alla perdita di un solo allele oncosoppressore non sono sufficienti a promuovere lo sviluppo di un tumore; tuttavia, la perdita di entrambi gli alleli (two hits hypothesis) è strettamente associata a instabilità genetica, ad alterato ciclo cellulare ed, infine, alla proliferazione incontrollata.[102]
La proteina p53 rappresenta un tipico esempio di gene oncosoppressore; un ulteriore classico esempio è rappresentato dalla Rb, in grado di controllare le diverse tappe del ciclo cellulare.[103] Ogniqualvolta uno di questi geni viene perso o inattivato da mutazione in entrambi gli alleli si parla di loss-of-heterozygosity (LOH).[104] Molti studi,[105] focalizzati soprattutto sul carcinoma polmonare a cellule squamose, hanno messo in evidenza le seguenti loss-of-heterozygosity:
Cromosoma coinvolto Sigla Esempi di
geni presenti
Braccio corto del cromosoma 1 1p PINK1
Braccio corto del cromosoma 3 3p FHIT; RASSF1; VHL
Braccio lungo del cromosoma 3 3q PDCD10
Braccio corto del cromosoma 4 4p FGFR3
Braccio lungo del cromosoma 4 4q Molte chemochine
Braccio lungo del cromosoma 5 5q NSD1
Braccio lungo del cromosoma 8 8q NDRG1
Braccio lungo del cromosoma 9 9q TGFBR1
Braccio corto del cromosoma 10 10p ERCC6
Braccio lungo del cromosoma 10 10q PTEN; ALOX5; CDH23
Braccio lungo del cromosoma 13 13q BRCA2; Rb
Braccio corto del cromosoma 17 17p p53
Braccio lungo del cromosoma 17 17q BRCA1
Braccio lungo del cromosoma 18 18q SMAD4
Braccio corto del cromosoma 19 19p STK11
Studi pubblicati nel marzo 2008[106] hanno messo in luce un ulteriore processo responsabile dell'evasione dal blocco alla crescita cellulare, rappresentato dalla metilazione dei promotori che modulano l'espressione di geni oncosoppressori. La metilazione è un processo fisiologico che porta al silenziamento di geni non necessari per la cellula nel dato periodo preso in considerazione;[107] tuttavia, la metilazione patologica che avviene in queste cellule tumorali può portare al silenziamento di oncosoppressori, con un profilo funzionale conseguente praticamente identico alla loss-of-function. Questi studi hanno inoltre messo in evidenza che tali alterazioni si verificano nelle fasi iniziali del processo di carcinogenesi, quando ancora non sono avvenute alterazioni mutazionali stabili. Ciò implica che le modificazioni a carico delle lesioni neoplastiche precoci possiedono ancora un certo grado di reversibilità.
Insensibilità all'invecchiamento cellulare [modifica]
Struttura di un cromosoma umano; i telomeri costituiscono le porzioni terminali bene evidenziate nel disegno. La capacità da parte delle cellule tumorali di contrastare l'accorciamento di queste strutture porta ad una spiccata insensibilità all'invecchiamento cellulare.Fisiologicamente, con il ripetersi dei cicli cellulari e, dunque, delle mitosi, i telomeri si accorciano, testimoniando la fisiologica senescenza cellulare.[107] Un enzima chiamato telomerasi[108] utilizza continuamente nuovi nucleotidi per cercare di mantenere costante la lunghezza dei telomeri. Da ciò si può dedurre che cellule con una spiccata attività telomerasica, quindi con telomeri costantemente lunghi, possono essere in grado di sfuggire ai normali processi di invecchiamento procedendo verso uno stato di immortalità. Nel carcinoma del polmone è stata ampiamente documentata[109] un'iperattività telomerasica soprattutto nelle fasi precoci del processo neoplastico. Presa visione di questa evidenza, numerosi studi[110][111] si sono focalizzati nel ricercare evidenze che possano suggerire il ruolo dell'esame dell'attività telomerasica sul liquido di lavaggio bronchiolo-alveolare (BAL) prelevato in corso di broncoscopia come misura di screening e prevenzione. Ulteriori studi[112] hanno analizzato la capacità predittiva dell'analisi dell'attività telomerasica associata alla normale citologia dell'espettorato o del BAL. Da queste ricerche risulta che, benché sia ancora una metodica in fase di sperimentazione e con costi elevati, l'analisi dell'attività telomerasica aggiunge sensibilità e accuratezza diagnostica al più specifico esame citologico, con ulteriore migliore capacità discriminativa sul grado di malignità del disordine neoplastico esaminato.
Angiogenesi [modifica]
Per approfondire, vedi le voci Carcinogenesi#Angiogenesi e Angiogenesi.
Ricostruzione tridimensionale della struttura del VEGF, il fattore di crescita vascolare responsabile dello sviluppo di vasi sanguigni nel contesto del tessuto tumorale.Numerosi studi sono stati condotti sul ruolo dei fattori di crescita per i vasi sanguigni nel carcinoma del polmone, dimostrando che il fattore cardine è rappresentato dal VEGF;[113] da ciò è stato reso evidente che un'elevata concentrazione di VEGF del sangue dei pazienti con carcinoma del polmone rappresenta un fattore prognostico negativo indipendente dalla loro classificazione.[114] È stato inoltre dimostrato che il processo di angiogenesi sostenuto dal VEGF avviene nelle fasi precoci della carcinogenesi del carcinoma del polmone,[115] con pesanti implicazioni nella storia naturale di queste neoplasie.
Invasione e metastizzazione [modifica]
Ricostruzione tridimensionale della struttura di una E-caderina. Mutazioni a carico di queste proteine svincolano le cellule tumorali dall'inibizione da contatto.Alcuni studi hanno dimostrato che cellule epiteliali bronchiali possono mostrare una perdita dell'inibizione da contatto in seguito ad esposizione alla nicotina.[116] Il passo successivo alla perdita dell'inibizione da contatto è rappresentato dall'acquisizione della capacità di invasione tissutale attiva, grazie all'espressione di proteine, come le metallo proteasi, in grado di demolire la matrice extracellulare, permettendo alle cellule neoplastiche di farsi strada tra i tessuti. Molte di queste proteine sono chiamate in causa nella capacità invasiva del carcinoma del polmone; di seguito vengono discussi alcuni degli elementi ritenuti più importanti nell'infiltrazione di questa neoplasia.
CRMP-1
Collapsin response mediator protein 1 (proteina che media gli effetti delle collapsine) è un gene umano che codifica per una proteina di membrana presente fisiologicamente solo nel tessuto nervoso, dove modula vie di segnalazione importanti nella crescita neuronale durante lo sviluppo del sistema nervoso.[117] Al di là di questo ruolo fisiologico, CRMP-1 è stata indagata in quanto la sua espressione è alterata nelle cellule neoplastiche che possiedono un elevato grado di invasività.[118] Per quanto riguarda il carcinoma del polmone, studi condotti per valutare il ruolo del CTGF (fattore di crescita del tessuto connettivo, che stimola la produzione di matrice extracellulare e di integrine)[119] nella progressione dell'adenocarcinoma polmonare, hanno dimostrato una stretta relazione tra i segnali innescati da CRMP-1[120] e la motilità cellulare, con aumento del grado di invasione e di metastatizzazione. Non solo: dati precedenti a questi studi e basati su una serie di esperimenti condotti con la metodica PCR, northern blot e western blot,[121] hanno dimostrato che cellule metastatiche e con elevato tasso di invasività presentano livelli ridotti di CRMP-1; da ciò è stato ipotizzato che CRMP-1 possa avere un ruolo anti-invasivo fisiologico.
Ricostruzione tridimensionale della catena gamma delle laminine, la cui espressione aberrante nel carcinoma del polmone porta ad una intensa capacità invasiva.Laminina 5
Le laminine sono proteine della matrice extracellulare, soprattutto dello strato compatto che costituisce la lamina propria che sostine le cellule epiteliali.[122] Sono formate da trimeri compositi di catene alfa, beta o gamma e le differenti combinazioni caratterizzano le diverse forme di laminine, espresse in differenti tessuti e con funzioni differenti.[123] Infatti, mentre una disfunzione della laminina 2 è responsabile di una forma di distrofia muscolare congenita, la laminina 1 è coinvolta nello sviluppo migratorio delle strutture neuronali, indirizzando, ad esempio, gli assoni delle cellule gangliari retiniche verso le stazioni mesencefaliche. Le laminine rappresentano dunque il terreno nel quale si sviluppano e si muovono le cellule; giocoforza, un'alterazione della produzione delle laminine può portare verso un'alterata architettura tissutale e nel caso di un tumore verso un certo grado di invasività. Alcuni studi hanno identificato nelle alterazioni della laminina 5 una tappa obbligata per l'invasità di molti tipi di tumori, di origine epiteliale e non.[124] Per il ruolo della laminina 5 nel carcinoma del polmone, l'attenzione è stata posta sull'adenocarcinoma in stadio Ia e Ib; le ricerche hanno dimostrato non solo che una bassa espressione della laminina 5 porta ad un grado di invasività minore, ma soprattutto correla con una prognosi a lungo tempo migliore.[125]
Ricostruzione tridimensionale di una delle catene proteiche che compone le integrine, anch'esse chiamate in causa nella capacità invasiva mostrata dalle cellule del tumore polmonare.Integrine
Le integrine sono recettori che mediano l'adesione tra le cellule e la matrice extracellulare.[126] In questo senso, sono responsabili della forma e della motilità cellulare, benché possiedano, analogamente a quanto discusso per le caderine, proprietà segnalatorie in grado di influenzare il ciclo cellulare. Nello studio del ruolo delle integrine sullo sviluppo del tumore del polmone sono emersi i seguenti dati:
L'invasività tissutale del carcinoma polmonare a cellule squamose, dell'adenocarcinoma polmonare, del carcinoma polmonare a grandi cellule e del carcinoma polmonare a piccole cellule dipende strettamente dall'espressione nel microambiente polmonare di un contesto proteico che preveda la presenza di β1 e β3 integrine.[127]
L'espressione di proteine della matrice extracellulare come la β1 integrina è connessa con la resistenza alla chemioterapia e all'apoptosi mostrata in vivo dal carcinoma polmonare a piccole cellule.[128]
È stato dimostrato che alcuni fattori di crescita come il TGF-β stimolano la produzione di integrine, promuovendo invasività e metastatizzazione delle cellule neoplastiche. In base a queste evidenze si stanno cercando nuovi farmaci in grado di bloccare questo processo.[129]
Studi pubblicati nel giugno 2009 hanno dimostrato che la presenza di complessi recettoriali iperespressi formati da integrina β1 sia una condicio sine qua non affinché un carcinoma del polmone possa dar origine ai primi focolai metastatici.[130]
Anatomia patologica [modifica]
▼ EspandiNomenclatura delle neoplasie
I nomi delle neoplasie benigne derivano dal nome della cellula di origine al quale si aggiunge il suffisso -oma. Ad esempio, una neoplasia benigna che origina dal tessuto adiposo, è chiamata lipoma (dal greco lypos, grasso). Analogamente, la neoplasia benigna del tessuto cartilagineo è chiamata condroma (dal greco khondrós, cartilagine). Ancora; una neoplasia benigna che origina dai fibroblasti è chiamata fibroma, uno che origina dall'osso si chiama invece osteoma. Adenoma è invece il termine utilizzato per indicare una neoplasia benigna che origina da un'epitelio e che riproduce un aspetto ghiandolare. Per le neoplasie maligne la regola è diversa; si deve aggiungere il suffisso -sarcoma se la neoplasia origina da cellule mesenchimali, mentre si usa il suffisso -carcinoma se la neoplasia origina dalle cellule epiteliali. Per cui, una neoplasia maligna dei tessuti precedentemente citati avrà come nome: liposarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, osteosarcoma e adenocarcinoma. Il 95% delle neoplasie polmonari è maligno ed origina dalle cellule dell'epitelio bronchiale. I carcinomi polmonari possono essere ulteriormente divisi in base alle caratteristiche. Ad esempio: