Carcinoma a cellule squamose o carcinoma squamoso o carcinoma epidermoide
Adenocarcinoma polmonare
Carcinoma bronchioloalveolare, talvolta considerato come ulteriore sottotipo dell'adenocarcinoma bronchiale
Carcinoma polmonare a grandi cellule
Il carcinoma epidermoide è un tumore maligno prevalentemente centrale che origina della cellule basali dell'epitelio dei bronchi, con lenta crescita e che predilige i lobi polmonari superiori; è la forma più strettamente associata al fumo di sigaretta.[137] L'adenocarcinoma del polmone è una forma tumorale estremamente variabile con linfotropismo estremamente marcato e in grado di formare metastasi linfonodali senza ingrandimento TC visibile.[138] Il carcinoma bronchioloalveolare nasce dagli alveoli e diffonde tappezzando la parete alveolare, risultando non strettamente invasivo; ha un decorso clinico indolente e una frequenza molto bassa, con un quadro radiologico simile alla polmonite.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule deve essere distinto da queste forme; è un tumore estremamente maligno, con elevatissima mortalità e che si sviluppa in un contesto patogenetico molecolare differenze rispetto ai NSCLC; può essere definito come l'estremo maligno della linea dei tumori che originano dalle cellule neuroendocrine (carcinoidi tipici e atipici, carcinoma polmonare a grandi cellule). La malignità tipica di questi tumori viene giustificata dal decorso clinico estremamente rapido, dalla precocissima capacità di metastatizzare e all'associazione con sindromi paraneoplastiche.[132]
Aspetto microscopico [modifica]
L'epitelio bronchiale normale è formato da un monostrato di cellule cilindriche ciliate frammiste a cellule mucipare caliciformi. Mentre queste ultime, insieme alle ghiandole della sottomucosa, sono deputate alla produzione di muco, le prime devono sostenere un'intensa attività di clearance (pulizia) dell'epitelio stesso, trasportando il muco prodotto verso l'alto attraverso il movimento ritmato delle ciglia. Tra queste cellule si interpongono cellule del sistema APUD, in grado di secernere un insieme di sostanze con proprietà vasoattive e con attività sulla muscolatura liscia bronchiale[139]. Sono inoltre presenti cellule indifferenziate che forniscono popolazioni cellulari sempre nuove all'epitelio bronchiale. Mentre si ritiene che i NSCLC originino dalle cellule ciliate o dalle cellule indifferenziate, la presenza di marcatori neuroendocrini nelle cellule si SCLC fa ritenere che questa linea di tumori originino dalle cellule del sistema APUD.[140]
▼ EspandiCarcinoma del polmone - Aspetto microscopico - Immagini istologiche
Immagine istologica A
Carcinoma squamocellulare: sono presenti cellule con citoplasma intensamente eosinofilo dalla quali protrudono spine che le mettono in contatto con altre cellule. In alto a destra è inoltre possibile osservare la presenza di notevole cheratinizzazione.
Immagine istologica B
Adenocarcinoma a cellule chiare: le strutture cellulari si organizzano formando aggregati pseudo-ghiandolari. Le cellule appaiono chiare per la notevole presenza di muco.
Immagine istologica C1
Carcinoma bronchioloalveolare: le cellule neoplastiche tappezzano i setti interalveolari rispettandone la struttura.
Immagine istologica C2
Carcinoma bronchioloalveolare: ulteriore immagine istologica.
Immagine istologica D
Carcinoma polmonare a grandi cellule': sono presenti notevoli atipie nucleari, nucleolari e citoplasmatiche che rendono il quadro istologico notevolmente pleomorfo. Il nome dato alla neoplasia è giustificato dalla presenza di elementi cellulari giganti.
Immagine istologica E1
Carcinoma polmonare a piccole cellule: le cellule con nucleo intensamente cromofilo e scarso citoplasma si accrescono assumendo una struttura compatta e dall'aspetto organoide.
Immagine istologica E2
Carcinoma polmonare a piccole cellule: ulteriore immagine istologica.
▼ EspandiCarcinoma del polmone - Aspetto microscopico - Rappresentazioni
Rappresentazione A
Carcinoma squamocellulare: sono presenti numerose spine tra cellula e cellula. Una perla cornea è parzialmente rappresentata nell'angolo in basso a destra.
Rappresentazione B
Adenocarcinoma: la presenza di strutture ghiandolari più o meno differenziate testimonia la natura della neoformazione.
Rappresentazione C
Carcinoma bronchioloalveolare: le cellule neoplastiche si accrescono tappezzando gli alveoli senza provocarne la distruzione.
Rappresentazione D
Carcinoma polmonare a grandi cellule: il quadro è dominato da pleomorfismo marcato, con elementi cellulari giganti frammisti a cellule immature, con nucleoli prominenti e formazioni nucleari aberranti.
Rappresentazione E
Carcinoma polmonare a piccole cellule: si può notare la scarsità del citoplasma e la presenza di nucleo intensamente cromofili. Le cellule si organizzano formando strutture compatte, dall'aspetto a palizzata.
Carcinoma squamocellulare [modifica]
Come tutti i carcinomi a cellule squamose (o spinocellulari), questi tumori sono caratterizzati dalla presenza di cheratinizzazione, ben visibile per la presenza di elementi cellulari fusiformi intensamente eosinofili e totalmente o quasi totalmente privi di nucleo.[140] La combinazione e l'intensa proliferazione di questi elementi intorno ad un punto porta alla formazione di perle cornee, identificabili come zone concentriche con elevatissima cheratinizzazione (rappresentazione A, in basso a destra). Nell'immagine istologica A (e nella rappresentazione connessa) è inoltre possibile osservare la presenza di "spine" che protrudono dalla membrana cellulare e che formano ponti tra cellula e cellula. I ponti intercellulari altro non sono che desmosomi e testimoniano, unitamente alla cheratinizzazione, la conversione dell'epitelio cilindrico bronchiale in un epitelio molto più simile a quello della cute. La presenza di spine intercellulari è un reperto così caratteristico da poter render necessaria la sua ricerca in ogni lesione bronchiale sospetta. La presenza di perle, di elementi squamosi e di spine delineano una forma di neoplasia ben differenziata; viceversa, l'assenza di perle cornee, la presenza di figure mitotiche atipiche e di elementi cellulari giganti ed immaturi possono far propendere più verso un reperto di neoplasia scarsamente differenziata, con un grado maggiore di invasività.[3]
Adenocarcinoma [modifica]
Con il termine adenocarcinoma si fa riferimento ad una neoplasia di origine epiteliale in cui è possibile osservare un certo grado di differenziazione verso l'epitelio ghiandolare, caratterizzato dalla presenza di strutture acinose o papillari e dalla produzione di mucina.[3] Come mostra l'immagine istologica B, le cellule che si radunano a formare una struttura ghiandolare possono assumere una colorazione molto chiara per l'elevata presenza di mucina nel citosol. In questo caso si può parlare di adenocarcinoma a cellule chiare.[140] Invece, nella rappresentazione B si focalizza l'attenzione sulla formazione di strutture ghiandolari acinose che testimoniano il buon grado di differenziano del tumore; viceversa, ma mano che il tumore diventa più indifferenziato, le strutture acinari possono lasciare il posto a strutture papillari, che danno un aspetto più compatto al tessuto osservato. Con la progressiva perdita della differenziazione il tumore può assumere un aspetto solido, con elementi cellulari atipici e pleomorfi, di difficile caratterizzazione e inquadramento.
Carcinoma bronchioloalveolare [modifica]
Questa variante istologica è sovente considerata una variante dell'adenocarcinoma, benché mostri una caratterizzazione anatomo-patologica, diagnostica e prognostica differente. Come è possibile vedere nelle immagini istologiche C1 e C2 e dalla rappresentazione C, le cellule tumorali proliferano rispettando la struttura microscopica polmonare, non invadendo la sottomucosa ma tappezzando come farfalle su di uno steccato (crescita lepidica) i setti alveolari. Le due varianti, muciparo e non muciparo, si differenziano per forma cellulare ed evoluzione: mentre la prima è costituita da cellule cilindriche e tende a diffondersi per via aerogena, la seconda è caratterizzata da cellule cuboidi o leggermente fusate, in grado di formare noduli spesso confinati.[3]
Carcinoma polmonare a grandi cellule [modifica]
Con questo termine si definisce una neoplasia polmonare altrimenti non identificabile nell'ambito di carcinoma squamocellulare o adenocarcinoma. Come suggeriscono sia la rappresentazione che l'immagine istologica D, questo tipo di tumore è formato da elementi cellulari pleomorfi, con nuclei prominenti e di dimensioni variabili dove è possibile apprezzare nucleoli intensamente cromofili. Questi tumori possono mostrare un certo grado di differenziazione neuroendocrina, confermata dall'aspetto di crescita organoide, con formazione di trabecole e rosette molto simili a quelle osservate nel microcitoma.[141]
Carcinoma polmonare a piccole cellule [modifica]
Questo tumore rappresenta l'estremo maligno di una serie di neoplasie che originano dalle cellule neuroendocrine, proprietà confermata dalla presenza di marcatori come la cromogranina o la sinaptofisina. Le cellule sono rotondeggianti, con scarso citoplasma e membrana cellulare ben definita; si organizzano formando strutture a palizzata (immagine istologica e rappresentazione E) con zone di necrosi e con elevatissima conta mitotica, fattore che testimonia il basso grado di differenziazione e l'elevata malignità.[3]
Aspetto macroscopico [modifica]
▼ EspandiCarcinoma del polmone - Aspetto macroscopico
Immagine A1
Carcinoma squamocellulare, con caratteristica presentazione nelle zone centrali del polmone.
Immagine A2
Carcinoma squamocellulare; il tumore si presenta come un'escrescenza verrucosa (a sinistra) occludende il bronco (destra) che si presenta eritematoso e contenente muco.
Immagine A3
Carcinoma squamocellulare: formazione nodulare grigiastra che comprime un bronco di grosso calibro. A valle, è presente un'area di addensamento (zona bianca, cotonosa) che testimonia la presenza di un processo di polmonite ostruttiva.
Immagine B
Adenocarcinoma polmonare: grande massa periferica, lobulata e dall'aspetto traslucido.
Immagine C
Carcinoma bronchioloalveolare: estese nodulazioni frammiste ad aree necrotico-emorragiche che alterano l'architettura polmonare.
Immagine D
Carcinoma polmonare a grandi cellule: estesa massa lobulata bianca e solida che presenta aree di necrosi focale. Il carcinoma si espande fino all'ilo polmonare dove sono inoltre presente linfonodi metastatici.
Immagine E
Carcinoma polmonare a piccole cellule: massa biancastra cotonosa che avvolge un bronco di grosso calibro (sede ilare), infiltrando il tessuto peri-vascolare e intaccando i linfonodi ilari.
In generale il carcinoma del polmone appare come una massa compatta, di colore spesso grigio-biancastro e con contorni sfrangiati ed invasivi delle zone circostanti ancora sane del polmone, benché possano essere evidenziate caratteristiche individuali per ogni tipo istologico. Dal luogo d'origine, le cellule tumorali possono migrare per la via linfatica ed ematica in altri organi dove attecchiscono e colonizzano in forma di aggregati detti "metastasi". Frequenti sono le metastasi alle linfoghiandole dell'ilo polmonare, del mediastino, del collo, oppure degli organi, come il surrene, il cervello, le ossa, il fegato o il rene. Le cellule tumorali possono raramente migrare anche nei bronchi e da qui diffondersi in altre regioni polmonari (metastasi polmonari). Le neoplasie possono estendersi localmente ed interessare la pleura, producendo un liquido siero-ematico, e la parete toracica o il mediastino.
Carcinoma squamocellulare [modifica]
Sono molto spesso tumori centrali[140] (immagine A1). Il carcinoma a cellule squamose si origina dall'epitelio bronchiale come un'escrescenza verrucosa (immagine A2) che può crescere fino ad occupare l'intero lume, provocando fenomeni di atelectasia o polmonite post-ostruttive, ben visibile nella figura A3. Il tumore può infiltrare la sottomucosa ed espandersi seguendo il tessuto peribronchiale in direzione mediastinica, dove appare radiograficamente come un'estesa opacità in sede para-ilare (vicino all'ilo polmonare).[142] Si presenta caratteristicamente come una massa "a cavolfiore", lobulata, di colore bianco-grigiastro e di consistenza dura; intorno alla massa possono presentarsi fenomeni necrotici (zone soffici e giallastre) ed emorragici (zone di polmone collassato infarcito di sangue).[3] Talora l'elevato tasso di crescita produce delle zone ischemico-necrotiche nella zona centrale, che può escavarsi raccogliendo materiale purulento; in questi casi si parla di cancro-ascesso.
Adenocarcinoma [modifica]
Sono spesso tumori che originano dai bronchi di piccolo calibro, benché possano anche presentarsi in sede parailare.[141] Assumono un aspetto lobulato e traslucido, in virtù della intensa produzione di mucina, come mostra l'immagine B.
Carcinoma bronchioloalveolare [modifica]
La confluenza di più noduli (ben visibili nell'immagine C) porta alla formazione di un addensamento talmente esteso da poter essere confuso con una polmonite lobare. Qualora sia presente un'intensa secrezione mucosa, la superficie di taglio può mostrarsi lucida, con aree più o meno grandi di raccolta.[140] L'addensamento del parenchima, senza coinvolgimento bronchiale, porta allo sviluppo di broncogramma nei reperti radiografici, caratterizzato dalla visibilità delle strutture bronchiali contenenti aria nel contesto del mezzo solido rappresentato dal tumore.[138]
Carcinoma polmonare a grandi cellule [modifica]
Questo tumore si sviluppa soprattutto nelle zone polmonari periferiche, benché, allo stesso modo dell'adenocarcinoma, possa estendersi in sede parailare.[141] Hanno un aspetto solido e lobulato (immagine D), possono assumere grandi dimensioni ed avere aree di raccolta ascessuale al loro interno.
Carcinoma polmonare a piccole cellule [modifica]
Si sviluppano in sede ilare, coinvolgendo precocemente le strutture tracheali e mediastiniche.[143] Come mostra l'immagine E, il tumore tende ad infiltrare nel tessuto peribronchiale, coinvolgendo anche vasi sanguigni e linfonodi, benché possano presentarsi fenomeni di desquamazione necrotica intrabronchiale nel corso della malattia.[140]
Profilo clinico [modifica]
I segni e sintomi che si manifestano nei soggetti con carcinoma del polmone sono direttamente correlati a:
crescita locale del tumore
invasione o ostruzione delle strutture adiacenti
coinvolgimento dei linfonodi regionali
presenza di metastasi a distanza
effetto indiretto (sindromi paraneoplastiche)
Crescita locale del tumore [modifica]
Come discusso nel profilo anatomo-patologico, i tumori del polmoni possono manifestarsi come forme centrali o come forme periferiche, benché le prime siano le più frequenti. In seguito all'espansione della massa nel lume del bronco viene a crearsi una situazione ostruttiva che si manifesta con sibili e stridori respiratori che possono essere valutati in corso di esame obiettivo, dispnea (spiacevole consapevolezza di respirazione difficoltosa), tosse stizzosa per irritazione della superficie bronchiale ed emoftoe (espettorato striato di sangue) per rottura dei numerosi esili capillari che percorrono la superficie del tumore.[144] L'ostruzione del lume bronchiale porta ad un ristagno delle secrezioni a valle dell'ostruzione, che può esitare verso la polmonite ostruttiva, spesso manifesta con febbre e radiografia compatibile.[145] L'ostruzione completa del lume può portare allo sviluppo di atelectasia (collasso) del parenchima polmonare a valle. Con la crescita, il tumore può andare incontro ad escavazione con formazione di cavità ascessuali nel contesto della neoplasia stessa. Tale entità prende il nome di cancro ascesso. Il carcinoma bronchioloalveolare, ricoprendo la superficie degli alveoli, può ostacolare la diffusione dell'ossigeno, causando ipossia ed insufficienza respiratoria.[146]
Invasione ed ostruzione delle strutture adiacenti [modifica]
Plesso brachiale. Un tumore polmonare che si sviluppi nell'apice del polmone, in virtù alla vicinanza alle strutture nervose che decorrono al di sotto della clavicola, può esitare in dolore e disfunzione dell'arto omolaterale.I tumori periferici possono provocare dolore in virtù del possibile coinvolgimento pleurico. Per lo stesso motivo, si può sviluppare un versamento pleurico (e relativa grave dispnea) spesso di carattere essudativo e francamente emorragico.[1] Il coinvolgimento della parete toracica può dar luogo a dispnea in seguito ad insufficienza respiratoria di tipo restrittivo. Tumori che originano dalle porzioni superiori del polmone (tumore di Pancoast), possono dar origine ad un quadro sindromico definito sindrome di Pancoast o sindrome del tumore del solco superiore, caratterizzato dal coinvolgimento compressivo od infiltrativo dell'ottavo nervo cervicale e del primo-secondo nervo toracico. La sindrome di manifesta con dolore alla spalla che si irradia lungo il lato ulnare dell'arto superiore corrispondente.[147] Il quadro può essere confermato da una radiografia che dimostri l'opacità apicale e l'infiltrazione della prima o seconda costa.[145] Riconosce invece la compressione delle strutture del sistema nervoso simpatico il quadro clinico denominato sindrome di Bernard-Horner, caratterizzato dalla triade miosi (pupilla ristretta), ptosi (palpebra abbassata) ed enoftalmo (occhio infossato) nel lato colpito.[148]
Coinvolgimento dei linfonodi regionali [modifica]
Linfonodi mediastinici: essendo localizzati nelle vicinanze di strutture come vena cava superiore, nervi, trachea ed esofago un loro coinvolgimento metastatico può esitare nella compromissione strutturale e funzionale di uno di questi organi.I polmoni sono drenati da una serie di vasi linfatici che fanno capo a numerosi linfonodi del mediastino. Questi vengono divisi in 14 gruppi e sono in contatto con molti organi e strutture mediastiniche. Dunque, la presenza di metastasi linfonodali da carcinoma del polmone, possono presentarsi con segni e sintomi (dovuti alla compressione o all'infiltrazione degli organi confinanti) che nell'insieme vengono considerati con il nome complessivo di sindrome mediastinica. L'infiltrazione dell'esofago da parte dei linfonodi peritracheali può provocare disfagia, con rigurgito e possibile scialorrea, segno che correla con malattia avanzata e prognosi infausta.[149] L'interessamento della trachea o dei bronchi principali può esitare in un quadro dispnoico con tosse irritativa ed emoftoe; analogamente al quadro esofageo, questi segni e sintomi non si manifestano se non in fase tardiva. L'invasione della vena cava superiore è invece molto più frequente, a causa della debolezza tipica di tale struttura:[150] in questo caso la sintomatologia è caratterizzata da edema al volto e agli arti superiori, da obnubilamento, da cefalea e da cianosi dei distretti superiori, in un quadro che viene definito sindrome della vena cava superiore. Un po' meno frequente, ma molto rilevante ai fini prognostici, è il quadro clinico derivante dalla compromissione delle strutture nervose che risiedono nel mediastino. Un incoercibile singhiozzo o una paralisi diaframmatica sono reperti associabili alla compromissione del nervo frenico, mentre una tosse stizzosa e una marcata bradicardia possono associarsi ad una lesione del nervo vago. La presenza di metastasi che coinvolgono i linfonodi della finestra aorto-polmonare (compartimento anatomico della porzione sinistra del mediastino compreso tra aorta e arterie polmonari) possono comprimere la prima porzione del nervo ricorrente laringeo di sinistra, con presenza di disfonia per impossibilità dei movimenti di adduzione delle corde vocali (voce rauca).
Presenza di metastasi a distanza [modifica]
Il carcinoma del polmone metastatizza al cervello, ai surreni, alle ossa e al fegato. Meno frequentemente, le metastasi possono presentarsi anche nello stesso polmone, nei reni e al pericardio.[151] Le metastasi al cervello possono esordire con sintomi focali, parestesie, scosse cloniche, epilessia od altri disturbi del movimento. Il surrene rappresenta un sito di metastasi specifico per il carcinoma del polmone e per altre poche forme neoplastiche, con effetti metabolici che si contestualizzano in una sindrome di Addison e possono rappresentare un'importante causa di comorbidità. Le metastasi ossee sono associate ad un'intensa sintomatologia dolorosa per distensione e infiltrazione del periostio.
Sindromi paranoplastiche [modifica]
Una sindrome paraneoplastica può essere definita come l'insieme dei segni, dei sintomi e delle alterazioni morfologico-funzionali che un tumore è in grado di dare a distanza dalla sede di sviluppo primitivo o di sviluppo delle metastasi.[79] In questo senso, un carcinoma del polmone viene spesso scoperto in seguito all'evidenza clinica di questi quadri patologici.[152] Nel carcinoma del polmone, le sindromi paraneoplastiche di maggiore rilevanza sono la sindrome di Lambert-Eaton (disordine autoimmune caratterizzato da affaticabilità muscolare dovuta dalla presenza di autoanticorpi diretti verso i canali per il calcio voltaggio dipendenti[153]), l'ipercalcemia (dovuta alla produzione da parte del tumore di PTHrP)[154] e la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (secrezione da parte del tumore di ormone anti-diuretico).[155] Altri sintomi sistemici che correlano con prognosi infausta sono: artralgie, febbre, anoressia, astenia ed insonnia.[149][156]
Profilo diagnostico [modifica]
▼ EspandiCarcinoma del polmone - Radiografie ed immagini TC
Radiografia del torace che mostra una neoformazione di forma ovalare nella parte periferica del lobo superiore sinistro
Radiografia del torace che mostra opacità compatibili con una neoplasia polmonare e metastasi linfonodali ilari e mediastiniche.
TC del distretto toracico che mostra una massa neoplastica nel polmone sinistro.
Ricostruzione 3D mediante la metodica TC delle strutture toraciche in un soggetto con carcinoma del polmone (freccia) confinato al lobo superiore sinistro.
In un contesto anamnestico in cui si presenta uno o più di questi reperti:[157]
dispnea (spiacevole consapevolezza di respirazione difficoltosa)
emoftoe (espettorato striato di sangue)
tosse cronica e stizzosa
sibili da ostruzione
dolore toracico o dolore addominale
cachessia (perdita di peso), astenia ed anoressia
disfonia, con voce rauca
ippocratismo digitale (dita a bacchetta di tamburo)
disfagia (difficoltà nella deglutizione)
il primo esame da eseguire è rappresentato dalla radiografia del torace,[138] in grado di dare informazioni sulla presenza di una massa, sul coinvolgimento dei linfonodi mediastinici, sulla presenza di una polmonite ostruttiva o di atelectasia e sulla presenza di versamento pleurico. Qualora le informazioni provenienti dalla radiografia del torace non risultassero esaustive per un soggetto fumatore con emoftoe e tosse, si deve procedere con esami di secondo livello come la tomografia computerizzata o la broncoscopia.[145] Un quadro radiografico compatibile con un tumore polmonare deve essere comunque indagato con la TC,[1] al fine di stabilire un corretto algoritmo diagnostico. Il successivo step è rappresentato dalla biopsia; il prelievo bioptico di una lesione neoplastica confinata nel mantello polmonare (tumore periferico) si svolge attraverso una biopsia percutanea TC guidata. Viceversa, una lesione neoplastica centrale (per definizione raggiungibile con il broncoscopio), deve essere indagata con una biopsia svolta in corso di broncoscopia.[145] Un ruolo importante è quello dall'analisi citologica dello sputo, soprattutto per le forme di tumore centrale; questa analisi, unitamente ad altre procedure come la radiografia del torace in soggetti a rischio (forti fumatori sopra ai 50 anni), può avere un ruolo nella diagnosi precoce di carcinoma del polmone.[158]
La diagnosi differenziale si snoda tra i quadri infettivi e i disordini infiammatori cronici in grado di dare una linfoadenopatia mediastinica. Tra i primi è sempre buona regola escludere la tubercolosi come possibile causa di opacità mediastinica; tra i secondi, si deve cercare di escludere la presenza di sarcoidosi.[156] Tuttavia, moltissimi altri quadri infettivi sono in grado di realizzare e sostenere una linfoadenopatia mediastinica. Non si deve inoltre escludere la presenza di disordini linfoproliferativi primitivi del mediastino che solitamente possono provocare opacità ilare senza coinvolgimento polmonare.[159] Il carcinoma del polmone può essere riscontrato anche in qualità di incidentaloma, ovvero, può essere scoperto grazie ad una radiografia del torace svolta per altri motivi. Il riscontro di tumore primitivo polmonare in seguito ad indagini svolte per sospetto di malattia neoplastica estesa (riscontro di metastasi ossee, cerebrali o surrenali), corrisponde ad una diagnosi di tumore inoperabile ed in fase terminale (grado IV, vedi classificazione) in grado di portare rapidamente verso l'exitus.[132]
Classificazione [modifica]
Per approfondire, vedi la voce Classificazione TNM.
Le forme di carcinoma polmonare a piccole cellule vengono classificate in limited o extended disease in base alla possibilità o meno di colpire in fase radioterapica la massa tumorale mediante un'unica irradiazione.[1] Le forme di tumore non a piccole cellule vengono classificate in base all'estensione del tumore (parametro T), alla localizzazione di linfonodi coinvolti (N) e alla presenza di metastasi (M). Con tali reperti è possibile procedere alla classificazione mediante la seguente tabella:[132]
N0 N1 N2 N3
T1 Grado Ia Grado IIa Grado IIIa Grado IIIb
T2 Grado Ib Grado IIb Grado IIIa Grado IIIb
T3 Grado IIb Grado IIIa Grado IIIa Grado IIIb
T4 Grado IIIb Grado IIIb Grado IIIb Grado IIIb
M1 Grado IV Grado IV Grado IV Grado IV
Come è possibile notare, la presenza di metastasi a distanza, qualunque sia l'estensione e la presenza di metastasi linfonodali, promuove il tumore in categoria IV, caratterizzata da inoperabilità e sopravvivenza bassissima ad un anno.[1] Un'ulteriore particolarità è rappresentata dal fatto che carcinomi privi di metastasi caratterizzati da parametri T4 o N3 sono sempre assegnati al grado IIIb. Sono considerati operabili gli stadi Ia, Ib, IIa, IIb e alcuni IIIa (pazienti in buone condizioni di salute e senza esteso coinvolgimento linfonodale).[159] Gli stadi IIIb e IV sono da considerare sempre inoperabili; il trattamento di elezione è rappresentato dalla chemioterapia e dalla radioterapia.[79]
Estensione e localizzazione del tumore - T [modifica]
Il grado T può essere indagato mediante metodiche tomografiche, di risonanza magnetica (poco utilizzata nel polmone) e di videotoracoscopia; quest'ultima trova particolare impiego nell'analisi del coinvolgimento mediastinico e delle strutture vascolari.[159]
Tx: con Tx si vuole indicare la presenza di tumore certo ma non ancora rilevabile mediante metodiche radiografiche e videoscopiche. La certezza di tumore è indicata dalla presenza di cellule maligne nell'escreato o nel liquido di lavaggio brochiolo-alveolare (BAL).[1]
T0: assenza di tumore.
T1: tumore confinato all'interno del polmone e con un diametro inferiore a 3 cm. Non coinvolge i bronchi principali.
T2: tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
diametro maggiore di 3 cm
coinvolgimento del bronco principale ma distante più di 2 cm dalla biforcazione della trachea
invasione della pleura viscerale
presenza di atelectasia o di polmonite ostruttiva che non coinvolge l'intero polmone[79]
T3: tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
invasione della parete toracica, diaframma, pericardio parietale
coinvolgimento del bronco principale a meno di 2 cm dalla trachea ma senza coinvolgere la biforcazione bronchiale
atelectasia o polmonite dell'intero polmone[79]
T4: tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
tumore di qualsiasi dimensione ma che invade il mediastino, il cuore, i grandi vasi mediastinici, la trachea, l'esofago o le vertebre
presenza di versamento pleurico maligno o versamento pericardico maligno
noduli tumorali satelliti in uno dei lobi omolaterali[1]
Coinvolgimento linfonodale - N [modifica]
Con N si fa riferimento ai linfonodi coinvolti dal processo tumorale. Tale indagine può essere svolta mediante tomografia computerizzata o ad emissione di positroni. Il limite più spiccato di queste metodiche è l'incapacità di visualizzare coinvolgimenti senza tumefazione (nel caso della TC) e l'incapacità di dare informazioni su piccole formazioni (PET). Per questo, i linfonodi prelevati in corso di procedure di chirurgia toracica come la lobectomia o la pneumectomia, devono essere sempre analizzati in ambito anatomo-patologico per la ricerca di processi infiltrativi non espansivi e quindi non visualizzabili mediante procedure radiografiche.[159]
Nx: metastasi linfonodali non rilevabili
N0: assenza di linfonodi colpiti
N1: colpiti i linfonodi subsegmentali, segmentali, lobari, interlobari o ilari omolaterali
N2: colpiti i linfonodi mediastinici omolaterali
N3: colpiti i linfonodi controlaterali o i linfonodi cervicali omolaterali
Presenza di metastasi - M [modifica]
Per approfondire, vedi la voce Metastasi.
Il grado M può essere indagato con la tomografia computerizzata al torace ed all'addome (surreni), la risonanza magnetica (soprattutto i distretti encefalici) e la scintigrafia ossea.[132]
Mx: metastasi a distanza non rilevabili
M0: assenza di metastasi
M1: presenza di metastasi a distanza
Terapia [modifica]
La terapia del carcinoma del polmone dipende dal tipo cellulare, dall'estensione della malattia e dalle condizioni di salute del paziente (valutabili con l'indice di Karnofsky). I trattamenti comuni includono chirurgia, chemioterapia e radioterapia.[160]
Chirurgia [modifica]
Immagine che illustra la via di accesso chirurgico per la rimozione di un carcinoma del polmone. Immagine che illustra la metodica "wedge resection", con la quale viene asportata la neoplasia e piccola parte del parenchima polmonare circostante.Una volta confermata la presenza di neoplasia, la tomografia computerizzata e ad emissione di positroni sono strumenti necessari per la valutazione di resecabilità del tumore (eliminazione della maggior quantità possibile di tumore), condizionata dall'estensione, dall'infiltrazione degli organi vicini e dalla presenza di metastasi.
Elementi che invece influenzano l'operabilità (sopravvivenza e qualità di vita del paziente in seguito all'operazione) possono essere gli esami del sangue e la spirometria: mentre i primi possono indicare la presenza di comorbidità come il diabete, l'insufficienza respiratoria o l'insufficienza renale, la spirometria è in grado di valutare in maniera semplice e rapida la presenza di gravi BPCO, condizione che rappresenta una notevole limitazione alla chirurgia. Analogamente, deve essere effettuato un profilo elettrocardiografico al fine di valutare la presenza di aritmie o altre patologie cardiache.
La chirurgia toracica (con accesso toracotomico, vedi immagine) per il carcinoma del polmone ha un tasso di mortalità totale del 4,4%, strettamente correlato alla funzione polmonare e dalle presenza di altri fattori di rischio.[161] La chirurgia rappresenta il primo presidio terapeutico nei NSCLC confinati ad un polmone e fino allo stadio IIIa[162] (la stadiazione si assegna pre-operatoriamente attraverso la tomografia computerizzata e ad emissione di positroni). Inoltre, deve essere valutata la capacità respiratoria in modo da poter predire la funzionalità residua in seguito all'intervento chirurgico.
Le procedure chirurgiche comprendono la wedge resection (rimozione del tessuto neoplastico e di piccola parte del parenchima polmonare che lo circonda), la segmentomia (rimozione di una sezione di parenchima ventilata da un bronco segmentale), la lobectomia (rimozione di un lobo intero), la bilobectomia (rimozione di due lobi) e la pneumonectomia (rimozione dell'intero polmone). Nei pazienti con riserva funzionale adeguata, la lobectomia costituisce l'opzione di scelta, in quanto di minimizza la possibilità locale di recidiva. Nei pazienti che non hanno un'adeguata riserva funzionale, la wedge resection costituisce una valida alternativa.[163] La brachiterapia con frammenti di iodio applicata ai margini dell'escissione wedge può ridurre il tasso di recidiva con risultati comparabili alla lobectomia.[164]
La chirurgia toracica video assistita (approccio mini-invasivo) e le procedure di lobectomia condotte con questo metodo possono presentare vantaggi nel più rapido recupero post-operatorio, nella più breve degenza e nei diminuiti costi da parte dell'ospedale.[165]
La presenza di tumore polmonare confinato e associato a nodulo surrenale solitario metastatico può in alcuni casi essere trattato con associazione di interventi chirurgici finalizzati sia alla rimozione del tumore primitivo che della metastasi, con buoni tassi di sopravvivenza.[166] È stato inoltre dimostrato[167] che nei soggetti con metastasi surrenali sincrone o metacrone, la surrenectomia costituisce un intervento che può aumentare la sopravvivenza a 5 anni nei soggetti con tumore polmonare avanzato.
Chemioterapia [modifica]
Struttura molecolare del cisplatino, farmaco chemioterapico di nuova generazione utilizzato per la terapia del carcinoma del polmone. Struttura molecolare del celecoxib, un FANS di nuova generazione che ha trovato impiego nei casi "extended-disease" di carcinoma polmonare a piccole cellule.Il carcinoma polmonare a piccole cellule viene trattato primariamente con la chemioterapia e la radioterapia, poiché la chirurgia non ha dimostrato influenzare la sopravvivenza, benché alcune ricerche abbiano dimostrato che pazienti con SCLC confinato e senza coinvolgimento linfonodale risultino trarre giovamento in termini di sopravvivenza con l'associazione di chirurgia e chemioterapia.[168][169][170]
La chemioterapia rappresenta anche il primario approccio terapeutico in caso di NSCLC metastatico.
La combinazione di regime dipende dal tipo di tumore. Spesso i carcinomi non a piccole cellule vengono trattati con cisplatino o carboplatino in combinazione con gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide o vinorelbina.[171] Nel carcinoma a piccole cellule sono comunemente usati il cisplatino e l'etoposide.[172] Possono essere anche usate le combinazioni con carboplatino, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, topotecano ed iridotecano.[173][174] In caso di extended disease, il celecoxib può essere associato in maniera sicura con l'etoposide, migliorando i risultati in termini di sopravvivenza rispetto alle precedenti combinazioni.[175]
Chemioterapia adiuvante per NSCLC [modifica]
Questo termine indica l'uso di chemioterapia in associazione contemporanea con altre terapie, come la chirurgia e la radioterapia. Durante le procedure chirurgiche devono essere prelevati i linfonodi; se in seguito all'esame istologico risultassero positivi per presenza di cellule neoplastiche, il tumore viene classificato in stadio II o III (in base al gruppo colpito). In questa situazione, la chemioterapia adiuvante può incrementare il tasso di sopravvivenza del 15%,[176][177] soprattutto se vengono usati farmaci contenenti platino, come il cisplatino e il carboplatino.[178]
L'uso di questo schema chemioterapico nei pazienti in stadio Ib è invece controverso, poiché i trials clinici non hanno ancora dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza.[179][180] I trials di valutazione in termini di sopravvivenza per la chemioterapia pre-operatoria (chemioterapia neoadiuvante) nei tumori completamente resecabili non sono stati ad oggi conclusivi.[181]
Radioterapia [modifica]
La radioterapia è spesso associata alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che non possono essere sottoposti all'intervento chirurgico. Questa forma di radioterapia è chiamata radioterapia radicale.[182] Un perfezionamento di questa tecnica è la radioterapia continua accelerata iperfrazionata (CHART), nella quale un'elevata dose è somministrata in un breve periodo di tempo.[17] Nei casi di carcinoma polmonare a piccole cellule potenzialmente curabili, l'irradiazione del torace è raccomandata in associazione alla chemioterapia.[183] L'uso della radioterapia adiuvante per i NSCLC è ancora controverso, benché diversi benefici siano stati documentati nei tumori con coinvolgimento dei linfonodi mediastinici.[184][185]
Sia per i NSCLC che per i SCLC, i pazienti possono trarre giovamento per il controllo del dolore e dei sintomi attraverso piccole dosi di radioterapia (radioterapia palliativa).
La brachiterapia (radioterapia localizzata) può avere un effetto diretto nei tumori confinanti ad una piccola sezione di bronco.[186] Può essere inoltre usata quando un tumore inoperabile causa l'ostruzione di una via aerea di grandi dimensioni.[187]
La somministrazione di terapia radiativa craniale profilattica (PCI) ai pazienti con SCLC in stadio limitato è spesso usata per ridurre il rischio di metastasi in tal sede.[188] Più recentemente, la PCI ha dimostrato analoghi benefici nei soggetti con extended disease.[189] Nei pazienti di cui il cancro è migliorato dopo un ciclo di chemioterapia, la PCI è indicata per ridurre il rischio cumulativo di metastasi al cervello ad un anno dal 40.4% al 14.6%.[190]
I recenti miglioramenti nell'ottimizzazione e nella formazione dell'immagine radiografica hanno condotto allo sviluppo di tecniche di radioterapia stereotassica per il trattamento di carcinoma del polmone in fase iniziale. Questa metodica viene primariamente utilizzata in quei soggetti che, presentando co-morbidità, non possono essere candidati all'exeresi chirurgica.[191]
Radiologia interventistica [modifica]
L'ablazione con radiofrequenza è una tecnica che rappresenta un'alternativa per il trattamento del carcinoma broncogenico, soprattutto nelle sue fasi iniziali. Si conduce inserendo nel tessuto neoplastico un piccola sonda che, attraverso la coagulazione, porta alla necrosi del tessuto stesso.[192]
Targeted therapy [modifica]
Struttura molecolare del Gefitinib, un farmaco in grado di bloccare la fosforilazione dei domini tirosin chinasici nelle cellule di carcinoma del polmone.Sono stati sviluppati vari farmaci mirati (targeted therapy) per il trattamento del carcinoma del polmone. Il gefitinib ha come bersaglio i domini tirosin chinasici del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR), iperespresso o mutato in modo da essere costitutivamente attivo nelle diverse forme di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Benché diverse prove abbiano dimostrato che il farmaco non sia in grado di migliorare i profili di sopravvivenza a 5 anni, il gefitinib dimostra una buona efficacia nel trattamento del carcinoma bronchioloalveolare in donne non fumatrici di origine asiatica.[193][194]
L'erlotinib, un altro inibitore dei domini tirosin chinasici, si è dimostrato efficace in termine di aumento del tasso di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC[195] ed è attualmente considerato dalla Food and Drug Administration come trattamento di seconda linea nelle neoplasie avanzate. Analogamente al gefitinib, ha dimostrato una maggiore efficacia nel trattamento del carcinoma bronchioloalveolare in donne non fumatrici di origine asiatica.[194]
L'associazione di paclitaxel e carboplatino con bevacizumab, un inibitore dell'angiogenesi, migliora il tasso di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato,[196] benché il suo uso sia connesso ad un aumento del rischio di sanguinamento polmonare soprattutto nei soggetti con carcinoma polmonare a cellule squamose.
Ricerche e studi in future terapie focalizzano l'attenzione su nuovi farmaci citotossici,[197] sulla farmacogenetica[198] e sulla ingegneria farmaceutica in grado di "disegnare" nuove molecole specifiche.[199] Alcune terapie mirate, come quelle a base di inibitori della COX-2,[200] di exisulind (uno stimolatore dell'apoptosi),[201] di inibitori della proteasi,[202] di bexarotene[203] e di alcuni vaccini,[204] sono ad oggi oggetto di studi preliminari. Le future aree di ricerca includono lo studio degli inibitori del protoncogene Ras, degli inibitori della PI3K, degli inibitori della deacetilasi degli istoni e dei farmaci in grado di sostituire gli oncosoppressori.[205]
Prognosi [modifica]
Sopravvivenza percentuale a 5 anni in base allo stadio tumorale.[206]La prognosi viene basata sul tipo istologico e sulla stadio del tumore. Il carcinoma polmonare a piccole cellule ha una prognosi infausta, benché interventi di radioterapia e chemioterapia mirata nella forma limited disease siano in grado di aumentare la sopravvivenza a 5 anni fino al 5%.[207] Nelle forme di carcinoma polmonare non a piccole cellule la sopravvivenza dipende soprattutto dalla classificazione, benché deve essere sempre considerata la presenza di patologie concomitanti e l'indice di Karnofsky calcolato per il paziente in osservazione. Nell'immagine a fianco sono messe a confronto le curve di sopravvivenza per la classificazione (o stadiazione) clinica (cTNM), ovvero basata sui reperti strumentali pre-operatori come la tomografia computerizzata, la tomografia ad emissione di positroni e la videotoracoscopia, e quella per la stadiazione patologica (pTNM), basata sull'analisi anatomo-patologica e microscopica delle stazioni linfonodali e dei frammenti prelevati in seguito all'intervento di chirurgia toracica. Come è possibile notare, è presente una notevole discrepanza tra i due metodi di classificazione: questo significa che la stadiazione operata su valutazione clinica (cTNM, pre-operatoria) sottovaluta la reale estensione della neoplasia[206] , ad esempio un IIb clinico ha lo stesso indice di sopravvivenza di un IIIa anatomo-patologico. Ulteriori elementi prognosticamente sfavorevoli sono la presenza di sindromi paraneoplastiche come la sindrome di Cushing, la sindrome da inappropriata secrezione di ADH e l'ipercalcemia. Quest'ultima, unitamente alla presenza di iperkaliemia da lisi neoplastica e all'insufficienza renale, può aggravare il quadro patologico per lo sviluppo di gravi quadri aritmici.[137] La comparsa di sindromi mediastiniche come disfonia, disfagia, grave dispnea e sindrome della vena cava superiore testimoniano la presenza di una malattia estesa, con rapida evoluzione verso l'exitus.[208]
La presenza di polmonite da ostruzione, atelectasia e versamento pleurico sono condizioni che, oltre a condizionare lo staging e quindi la prognosi, rappresentano ulteriori condizioni di comorbidità che devono essere trattate con terapie specifiche e mirate.[159]
Stadio Descrizione TNM Sopravvivenza a 5 anni
Stadiazione clinica (cTNM)[206] Sopravvivenza a 5 anni
Stadiazione patologica (pTNM)[206]
Ia T1 N0 M0 61% 67%
Ib T2 N0 M0 38% 57%
IIa T1 N1 M0 34% 55%
IIb T2 N1 M0 24% 39%
IIb T3 N0 M0 22% 38%
IIIa T3 N1 M0 9% 25%
IIIa T1-2-3 N2 M0 13% 23%
IIIb T4 NO-1-2 M0 7% <5%
IIIb T1-2-3-4 N3 M0 3% <3%
IV M1 1% <1%
Prevenzione [modifica]
Per definizione, le misure preventive hanno come scopo l'eliminazione dei fattori eziologici e dei fattori di rischio. In questa ottica, la misura preventiva più efficace per ridurre l'incidenza di carcinoma del polmone è ridurre al minimo l'esposizione al fumo di sigaretta, sia esso attivo o passivo.[209] In seguito alle evidenze mostrate dagli studi citati in precedenza, risulta essere molto importante prevenire l'esposizione al fumo soprattutto nei soggetti giovani.[40] Negli Stati Uniti d'America, il center for disease control, un ente che si occupa del controllo e della prevenzione delle malattie, ha suggerito di spendere il 15% dei proventi derivanti dalla tassazione dei prodotti del tabacco in programmi di prevenzione.[210]
A partire dal 1998, negli stati occidentali degli USA come la California sono state prese numerose misure per diminuire l'esposizione al fumo passivo nei luoghi pubblici. In seguito, analoghe misure sono state prese in Europa, con l'Irlanda nel 2004, l'Italia e la Norvegia nel 2005, la Scozia nel 2006, l'Inghilterra nel 2007 e la Francia nel 2008. La Nuova Zelanda ha cominciato ad applicare misure contro il fumo nei luoghi pubblici nel 2004. Nello stato del Bhutan, dal 2005, è in vigore una legge che impone il completo divieto di fumo.[211] In molti paesi, gruppi attivi nella lotta contro il fumo stanno facendo una campagna per simili divieti. Nel 2007, Chandigarh è diventato la prima città indiana a diventare "senza fumo". L'India ha introdotto un divieto totale di fumo ai luoghi pubblici il 2 ottobre 2008.
Tuttavia, una politica eccessivamente tesa al proibizionismo nei confronti del fumo di tabacco si è dimostrata essere positivamente correlata allo sviluppo di attività criminali di contrabbando, il che ha portato a porre un limite allo sviluppo di decreti legislativi troppo restrittivi.[212]
Nel 2008, uno studio condotto su oltre 77000 soggetti adulti ed anziani ha dimostrato che l'utilizzo protratto di integratori multivitaminici contenenti folati, vitamina C e vitamina E non è in grado di prevenire l'incidenza di carcinoma del polmone. Inoltre, è stato osservato che un uso intenso di vitamina E, soprattutto se condotto per lunghi periodi, è associato ad un aumento del rischio per lo sviluppo di carcinoma del polmone.[213]
L'Organizzazione mondiale della sanità ha richiesto ai governi di eliminare completamente la pubblicità riguardanti il tabacco per prevenire che i giovani inizino a fumare, sostenendo che, nei paesi in cui queste misure sono già state prese, il consumo di tabacco si è già ridotto del 16%.[214]
Per limitare l'esposizione al radon è possibile effettuare un controllo della quantità di questo gas nella propria abitazione tramite la sede ARPA più vicina.
Screening [modifica]
Per approfondire, vedi la voce Screening.
Lo scopo dello screening è quello di identificare le malattie presenti in una comunità in una fase precoce, permettendo così di giungere ad interventi terapeutici tempestivi ed alla gestione standardizzata della terapia al fine di ridurre in maniera significativa la mortalità. In questo senso, in Italia gli screening oncologici sono rivolti all'identificazione precoce del cancro della mammella, del cancro del colon-retto e del cancro della cervice uterina.[215] Per il carcinoma del polmone il discorso è invece più complesso: lo screening in soggetti a rischio asintomatici svolto mediante l'esame citologico dell'espettorato, la radiografia del torace e la tomografia computerizzata non è sufficiente a garantire una riduzione della mortalità per carcinoma del polmone.[216] Nel 2004, sulla base di queste evidenze la US Preventive Services Task Force ha affermato che i risultati a lungo termine dello screening sulla mortalità per carcinoma del polmone non sono sufficienti per istituire un programma nazionale basato sulle metodiche di indagine prese in considerazione.[217] Nel 2007 anche l'American College of Chest Physicians ha raccomandato di non eseguire esami di screening per il carcinoma del polmone a causa della mancanza di efficacia sulla riduzione del tasso di mortalità.[218]
Metodica TC spirale a basse dosi [modifica]
Nel 2006, la International Early Lung Cancer Action Project (I-ELCAP) ha pubblicato i risultati di uno screening fondato sulla metodica TC spirale a basse dosi applicato su 31.000 soggetti ad alto rischio.[219] Furono diagnosticate 484 neoplasie polmonari; tra queste, circa l’85% era in stadio I (neoplasie di piccolo diametro completamente resecabili con una sopravvivenza a 10 anni dell’88%). Sono state mosse diverse critiche allo studio I-ELCAP:
Metodica: i risultati ottenuti non vennero confrontati con un gruppo di controllo composto da soggetti sottoposti allo screening con radiografia del torace.
Risultati a lungo termine: i soggetti vennero seguiti per circa 40 mesi. Sono dunque assenti i risultati a 10 anni.
In Giappone, lo screening basato sulla metodica TC a basse dossi è stato comparato allo screening basato sulla radiografia del torace.[220][221][222] Da questi studi è risultato che:
Rispetto alla radiografia, la TC spirale a basse dosi è in grado di rilevare un maggior numero di neoplasie polmonari ancora resecabili.
In virtù della potenza risolutiva, la TC spirale è caratterizzata da un elevato numero di falsi positivi.
Al fine di ridurre i falsi positivi è utile sottoporre i soggetti con immagini TC positive all’analisi citologica dell’espettorato e dei markers tumorali.
Uno studio di 5 anni pubblicato nel 2005 ha ulteriormente dimostrato la validità della TC spirale a basse dosi, pur evidenziando l’elevato numero di falsi positivi (96% per tutte le formazioni nodulari, 92% per i noduli superiori a 4 mm).[223]
In contrasto, nel marzo 2007, uno studio pubblicato nel Journal of the American Medical Association ha dimostrato l’assenza di benefici sulla mortalità dello screening basato sulla metodica TC a bassi dosi.[224][225]
Breath test [modifica]
Mediante un dispositivo simile a quello utilizzato nel breath test per la ricerca di Helicobacter pylori è possibile "intrappolare" ed analizzare le proteine emesse dal soggetto durante l'espirazione: successive analisi fondate sulle moderne tecniche di proteomica consentono di ricavare un profilo qualitativo e quantitativo di queste proteine. Questa metodica è volta a ricercare modificazioni nella tipologia o nella quantità di proteine che possano essere correlate con la presenza di alterazioni neoplastiche delle strutture polmonari, anche qualora siano ancora in uno stato iniziale. Benché siano necessarie altre prove di efficacia, alcuni studi hanno dimostrato come la non-invasiva metodica breath test possa garantire un'elevata sensibilità con costi esigui e rapidità di indagine.[226]