UNA MALATTIA RARA
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Amaurosi congenita di Leber
L’amaurosi congenita di Leber (ACL) è una malattia genetica rara, ad esordio precoce, responsabile del 10-18% dei casi di cecità congenita. E’ importante indirizzare i bambini con sospetta ACL a centri specialistici per una diagnosi certa e per interventi terapeutici/ riabilitativi mirati.
CHE COS’E’
L’amaurosi congenita di Leber (ACL) è la più precoce e più severa forma di distrofia retinica ereditaria (Perrault, 1999). Le distrofie retiniche ereditarie sono un gruppo eterogeneo di malattie rare a carattere degenerativo dell’epitelio pigmentato e dei fotorecettori della retina, a trasmissione ereditaria. Possono presentarsi come anomalie isolate o possono associarsi ad altre anomalie sistemiche in particolare del sistema nervoso centrale, dell’apparato renale ed epatico e più raramente dell’apparato cardiovascolare e scheletrico.
L’ACL è responsabile del 10-18% dei casi di cecità congenita (Alstrom, 1957; Casteels, 1996), la sua incidenza è di circa 2-3 per 100.000 bambini nati (Heckenlively, 1988; Schuil, 1998) e si ritiene sia responsabile di circa il 5% di tutte le retinopatie ereditarie. Descritta per la prima volta nel 1869 da Theodor von Leber, un oftalmologo tedesco, è trasmessa, nella maggior parte dei casi, con modalità di trasmissione autosomica recessiva (Alstrom, 1957; Harris, 2001).
COME SI MANIFESTA
L’ACL si manifesta con la presenza di cecità o grave ipovisione già evidente alla nascita o ad esordio nei primi 6 mesi di vita, movimenti oculari anomali (caotici ed erratici e/o nistagmo) e pupille non reattive o scarsamente reattive
alla luce. Caratteristica è la presenza dei cosiddetti ‘segni oculo-digitali’ di Franceschetti rappresentati da sfregamento (‘eye-rubbing’), pressione con il dorso della mano (‘eyepressing’) o con le dita (‘eye-poking’) dei bulbi oculari. Tali aspetti clinici costituiscono i criteri clinici principali per la diagnosi di ACL (De Laey, 1991). L’entità del deficit visivo nella maggior parte dei casi tende a rimanere stabile nel tempo, ma sono descritti casi in cui si sono osservati lievi cambiamenti in senso peggiorativo o migliorativo.
L’aspetto del fondo oculare è variabile: può essere normale, soprattutto nelle prime fasi della malattia, o caratterizzato da anomalie della pigmentazione retinica, dell’apparato vascolare retinico e/o della papilla ottica o della macula.
Altre anomalie oculari possono essere presenti tra cui cataratta, cheratocono, cheratoglobo e più frequentemente enoftalmo. Frequente è inoltre la presenza di vizi refrattivi in particolare di tipo ipermetropico. Alcuni bambini sono fotofobici.
La malattia si può presentare con esclusivo coinvolgimento oculare o a quest’ultimo si possono associare problematiche sistemiche.
L’ACL è infatti una malattia eterogenea sia da un punto di vista clinico che genetico e probabilmente non rappresenta una singola entità di malattia (Fazzi, 2003; Fazzi, 2005). In associazione ai segni e sintomi oculari sopra riportati, i soggetti con ACL possono infatti presentare anche altre anomalie sia neurologiche (ipotonia muscolare aspecifica in ggassenza di evidenti deficit di forza muscolare o di anomalie dei riflessi osteotendinei, ritardo di sviluppo e/o mentale, atassia ed altri segni cerebellari), sia neuroradiologiche (in particolare, malformazioni della fossa cranica posteriore) che sistemiche (in particolare, renali, epatiche e scheletriche).
Il quadro oculare della ACL può inoltre far parte di patologie metabolico-degenerative del sistema nervoso centrale, quali malattie perossisomiali, ceroidolipofuscinosi neuronale, A-betalipoproteinemia, malattie mitocondriali (Fazzi, 2003) o di raggruppamenti sindromici, quali ad esempio la sindrome di Joubert ed i disordini ad essa correlati, la sindrome di Bardet-Biedel e la sindrome di Usher.
CHE COSA DETERMINA LA MALATTIA
L’ACL è una patologia geneticamente determinata, sebbene non sia ancora possibile identificare l’alterazione genetica causa di malattia in un’ampia percentuale di soggetti.
La malattia è causata dall’alterazione di uno dei geni coinvolti nello sviluppo, nel funzionamento o nel mantenimento della retina ed è estremamente eterogenea anche da un punto di vista genetico.
Nella maggior parte dei casi la malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva. Le malattie autosomiche recessive sono malattie genetiche dovute ad un gene difettoso presente su un autosoma, cioè su un cromosoma non-sessuale (cromosoma solitamente presente in duplice copia negli individui di entrambi i sessi).
Questo tipo di malattie può esprimersi fenotipicamente solo quando il genotipo è omozigote (presenza di alleli identici) per il gene che controlla quel carattere. In altre parole, la malattia si manifesta quando l’individuo possiede entrambi i geni alterati. Chi invece ha una copia del gene alterata ed una normale è un portatore sano, e in genere non presenta alcun sintomo di malattia. La condizione di portatore sano in due genitori comporta per i figli una probabilità del 25% di ereditare i geni mutati sia dal padre che dalla madre e di manifestare quindi la malattia. Un fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive è costituito dalla consanguineità.
Raramente, alcuni mutazioni in geni specifici (CRX) causano ACL con ereditarietà autosomica dominante.
Fino ad oggi sono stati mappati i seguenti geni: - retGC1 o GUCY2D sul cromosoma 17 (17p13) (Camuzat, 1995; Perrault, 1996)-LCA 1; - RPE65 sul cromosoma 1 (1p31) (Gu 1997; Marlhens, 1997)-LCA 2; - CRX sul cromosoma 19 (19q13.3) (Freund, 1998)-LCA 7; - AIPL1 sul cromosoma 17 (17p13.1) (Sohocki, 2000)-LCA 4; - RPGRIP1 sul cromosoma 14 (14q11) (Dryja, 2001; den Hollander, 2001)-LCA 6; - CRB1 sul cromosoma 1 (1q31-32.1) (Lotery, 2001)-LCA 8; - TULP1 sul cromosoma 6 (6p21.3) (Lewis, 1999); - RDH12 sul cromosoma 14 (14q24) (Thompson, 2005)-LCA 3; IMPDH1 sul cromosoma 7 (Bowne, 2006); - CEP290/NPHP6 sul cromosoma 12 (12q21-q22) (den Hollander, 2006)-LCA 10; - IMPDH1 sul cromosoma 7 (7q31.3-q32 ) (Bowne, 2006)-LCA 11; RD3 sul cromosoma 1 (1q32.2) (Friedman, 2006)-LCA 12; LRAT sul cromosoma 4 (4q31) (Senechal, 2006)-LCA14; LCA 5 sul cromosoma 6 (6q14.1) (den Hollander, 2007)-LCA5; SPATA7 sul cromosoma 14 (14q31.3) (Li, 2009)-LCA 3. Altri loci genici sono al momento allo studio.
COME VIENE DIAGNOSTICATA
La diagnosi può essere ipotizzata sulla base della presenza di segni e sintomi di deficit visivo (ipovisione, nistagmo, segni oculodigitali) ad esordio precoce (entro i primi 6 mesi di vita), dell’eventuale familiarità o consanguineità dei genitori (dato che, come sopra riportato, aumenta la probabilità di ricorrenza di malattie autosomiche recessive). Può essere confermata dal riscontro di alterazioni all’esame del fondo dell’occhio, ma indispensabile per la diagnosi è la presenza di un elettroretinogramma, esame che indaga la funzionalità retinica, estinto o marcatamente ipovoltato sia nella componente fotopica che in quella scotopica e di potenziali evocati visivi estinti o alterati.
Considerato il possibile coinvolgimento di altri organi ed apparati, è indispenssabile ricercare attentamente eventuali segni e sintomi indicativi di tale interessamento mediante l’esecuzione di indagini clinico-strumentali atte a studiare gli aspetti morfologici e funzionali di tali apparati. In particolare, in ambito neurologico, accanto all’esame clinico, utile è l’esecuzione di RMN encefalo con studio specifico del sistema visivo e della fossa posteriore (cervelletto), dell’elettroencefalogramma in veglia e sonno e dei potenziali evocati uditivi. In ambito internistico, importante è lo studio della funzionalità epatica e renale con monitoraggi periodici nel tempo di questi aspetti, data la possibile insorgenza tardiva di tali complicanze. Inoltre, dal momento che il quadro oculare della ACL può far parte di patologie metaboliche e/o degenerative del sistema nervoso (quali ad esempio malattie perossisomiali o mitocondriali) e di alcuni raggruppamenti sindromici, come sopra riportato, è necessario effettuare un’accurata diagnosi differenziale volta ad escludere tali patologie.
In merito alle indagini genetiche (da effettuarsi sia sul bambino che sui familiari), volte alla ricerca di alterazioni nei geni noti coinvolti nella patologia, un riscontro positivo confermerà la diagnosi, mentre un esito negativo non la esclude, non essendo al momento ancora state identificate tutte le cause molecolari responsabili di ACL .
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Allo stato attuale non esiste una terapia risolutiva dell’ACL ma sono state prese in considerazione diverse linee di intervento tra le quali la più promettente sembra essere la terapia genica che consiste nell’iniezione nello spazio sottoretinico dell’occhio di una copia corretta del gene alterato che causa la malattia. Sperimentazioni cliniche sono state condotte in soggetti con mutazione nel gene RPE65 con riscontro di alcuni risultati positivi (Maguire, 2008; 2009; Simonelli, 2010). Nuove altre sperimentazioni, anche su altri geni, sono al momento in fase di studio.
Considerato però il ruolo cruciale svolto dalla vista nello sviluppo neuropsicomotorio globale del bambino, accanto a tali approcci terapeutici, è di prioritaria importanza mettere in atto, il più precocemente possibile, interventi ri-abilitativi mirati a promuovere e sostenere lo sviluppo dei bambini affetti da questa patologia nonché fornire supporto psicologico alle famiglie.